研究揭示沉默的X染色体如何增强女性大脑的韧性

Study reveals how silent X chromosome enhances female brain resilience

加州大学旧金山分校的一项研究发现，女性在晚年时，原本沉默的X染色体会重新激活，并表达出一些有助于保持大脑健康的基因。这项研究可能揭示了女性大脑在衰老过程中为何更具韧性，解答了一个长久以来的问题：为何大多数女性比男性寿命更长且保持更长时间的认知能力。

女性携带两条X染色体，其中一条通常被包裹在一个称为巴氏小体的细胞角落里，无法表达许多基因，科学家们曾认为它没有什么功能。然而，加州大学旧金山分校的研究团队发现，当雌性小鼠达到相当于人类65岁时，它们“沉默”的第二条X染色体开始表达一些增强大脑连接、提高认知能力的基因。

“在典型的衰老过程中，女性的大脑看起来更年轻，认知缺陷也较少。”加州大学旧金山分校神经学教授兼David A. Coulter老龄化和神经退行性疾病捐赠讲席教授Dena Dubal博士说。她是这篇于3月5日发表在《科学进展》杂志上的新论文的资深作者。“这些结果表明，女性沉默的X染色体实际上在晚年重新激活，可能有助于减缓认知衰退。”

为了追踪沉默的X染色体上是否有任何基因活跃，Dubal与基因组学专家Vijay Ramani博士（加州大学旧金山分校教授及格莱斯顿数据科学与生物技术研究所研究员）以及Barbara Panning博士（加州大学旧金山分校生物化学教授）合作。研究人员创建了来自两种不同实验室小鼠品系的杂交小鼠，并设计了一种使其中一个品系的X染色体沉默的方法。由于他们知道每个品系的遗传密码，因此可以追踪到任何表达基因的来源。

然后，他们在20个月大的雌性小鼠（相当于65岁的人类）的海马区测量了基因表达。海马区是学习和记忆的关键脑区，在衰老过程中会退化。令人惊讶的是，在海马区的几种不同细胞类型中，本应沉默的X染色体反而表达了约20个基因，其中许多基因在大脑发育和智力障碍中发挥作用。

“衰老唤醒了沉睡的X染色体，”Dubal说。

“我们立刻想到这可能解释了女性在典型衰老过程中大脑为何更具韧性，因为男性没有这条额外的X染色体，”加州大学旧金山分校MD-PhD项目的研究生Margaret Gadek说，她是该论文的第一作者。

在从X染色体上“逃脱”沉默的22个基因中，PLP1引起了研究人员的注意。PLP1有助于构建大脑神经元周围的髓鞘，以确保信号的传递。老年雌性小鼠的海马区中PLP1含量高于老年雄性小鼠，表明第二条X染色体上的额外PLP1起到了作用。

为了测试PLP1是否能解释女性大脑的韧性，研究团队在老年雌性和雄性小鼠的海马区人工表达了PLP1。额外的PLP1在两种性别中都提供了大脑提升效果，这些小鼠在学习和记忆测试中的表现更好。

Dubal及其同事现在正在研究老年女性的第二条X染色体是否也有活性。他们有理由相信这一点：由加州大学旧金山分校记忆与衰老中心神经学教授Katilin Casaletto协助进行的分析发现，只有女性在捐赠的大脑组织中PLP1水平升高。

“认知是我们最大的生物医学问题之一，但衰老的大脑是可以改变的，X染色体显然可以教会我们什么是可能的。有没有干预措施可以放大X染色体上的基因，如PLP1，以减缓我们在衰老过程中的认知衰退——无论男女？”Dena Dubal博士说。

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