一项新的研究表明，从母亲遗传而来的X染色体可能加速大脑衰老。这项研究是在小鼠身上进行的，但其发现可能适用于人类，并最终指向性别特异性的认知衰退驱动因素及其预防或治疗方法。
“女性在许多衰老指标上表现出更强的韧性，”加州大学旧金山分校（UCSF）神经学教授兼老龄化和神经退行性疾病大卫·A·科尔特讲席教授Dena Dubal博士说。例如，她们通常比男性寿命更长，患各种痴呆症的比例较低。一个例外是阿尔茨海默病，该病对女性的影响更大，但即便如此，一些研究表明女性在患有阿尔茨海默病的情况下仍能活得更久。
Dubal及其同事想知道性染色体X和Y能否帮助解释这些差异。哈佛医学院神经学副教授Rachel Buckley（未参与此项研究）表示，X染色体上有证据表明某些基因可以保护免受痴呆症的影响，而另一些基因则会增加认知衰退的风险。新研究揭示了一个可能影响X染色体作用的因素。
通常情况下，雌性哺乳动物每个细胞携带两个X染色体——一个来自母亲，一个来自父亲。但一个细胞只需要一个活跃的X染色体，因此另一个会被“沉默”。这导致雌性体内存在一种由沉默父系或母系X染色体的细胞组成的镶嵌结构。而雄性通常携带一个X和一个Y染色体，他们只从母亲那里继承X染色体，并且它在每个细胞中都是活跃的。
“这使我们思考女性的韧性，以及这种X染色体的多样性——既有来自母亲的又有来自父亲的——是否有助于增强韧性，”Dubal说。
为了探索这一想法，Dubal、UCSF的博士后研究员Samira Abdulai-Saiku及其同事进行了实验，对象是不同年龄的雌性实验小鼠。一些实验使用基因技巧来沉默所有父系X染色体，仅留下母亲的X染色体。这些小鼠被与那些拥有混合父系和母系X染色体的小鼠进行比较。
“我非常喜欢这种方法，”Buckley说。比较雌性和雄性会引入额外的性别相关因素，如激素差异，Buckley告诉Live Science。
团队还确保每个父母提供的X染色体在基因上是相同的。因此，任何出现的差异都与父母传递有关，而不是基因本身的差异。这也使得团队能够确定表观遗传学上的差异——即附着在DNA上的化学标签，控制哪些基因可以被激活。
年轻时，“母系X”小鼠的认知能力与其他年轻小鼠相似，在迷宫测试中的表现也差不多。但在较老的年龄，它们表现出更明显的认知衰退，尤其是在空间记忆和工作记忆方面。“测试结果显示了相当显著的效果，”Dubal说。
团队想知道这些衰退是否与海马体的变化有关，海马体是大脑中重要的记忆中心。为此，他们检查了年轻和老年小鼠海马体DNA上的表观遗传标记。表观遗传标签随生命过程发生变化，某些模式与“更高”的生物学年龄相关——换句话说，更高级别的衰老。在较老的年龄，母系X小鼠的海马体显示出比拥有两个X染色体的小鼠更多的生物衰老迹象。
科学家们随后根据海马体中母系或父系X染色体的活性对神经元进行分类，以便查看哪些基因被激活。
三个基因在母系X染色体上被沉默——Sash3、Tlr7和Cysltr1——但在父系X染色体上非常活跃。使用CRISPR基因编辑工具，他们在只有母系X染色体的老年小鼠的大脑中重新激活这些基因。在测试中，这些小鼠的空间学习和记忆能力有所改善。
有趣的是，在人类中，这三个基因涉及免疫保护，但它们在神经元中的确切作用尚未完全了解，Dubal说。未来的工作将进一步研究这些基因在神经元和其他类型脑细胞中的功能。目前尚不清楚为什么不同父母的X染色体会经历不同的表观遗传变化。
团队还想研究这些发现对男性意味着什么，男性只携带母系X染色体——理论上，他们可能会有更快的大脑衰老速度。“可以想象，一个人携带的活跃母系X染色体越多，对大脑衰老的影响就越大，”Dubal推测。但这还有待证实。
当然，由于目前的研究仅在小鼠身上进行，未来的研究应检查人类脑组织，以确认结果是否适用，Buckley说。“这是高度独特和新颖的工作……但这是一项限制。”
从长远来看，这一系列研究可以帮助科学家理解性别对痴呆风险的影响，区分教育等与性别更密切相关的其他因素。通过确定这些生物驱动因素，研究人员可以更好地确定如何干预并为个体患者量身定制治疗方案。
“我们现在采取的是一刀切的方法，”Buckley说。“但实际上，这并不是我们前进的方向。”
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