亨廷顿病是一种破坏性的脑部疾病，会逐渐剥夺人的运动能力、记忆力和个性。它由一种毒性蛋白质引起，这种蛋白质在脑细胞中积聚，最终杀死它们。多年来，科学家们已经知道这种有害蛋白质不会停留在原地——它会从一个脑细胞传播到另一个脑细胞。然而，这种传播究竟是如何发生的，以及如何阻止它，一直是个谜。
发现新的细胞通路
在一项重大突破中，佛罗里达大西洋大学（Florida Atlantic University）的研究人员与合作者识别出一种以前未知的细胞通路，该通路允许脑细胞通过微小的管状结构将有毒物质直接传递给邻近细胞。重要的是，这项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究表明，破坏这一通路可显著减少致病蛋白在大脑中的扩散。
这些微观结构被称为“隧道纳米管”（tunneling nanotubes），它们充当细胞间的直接桥梁。与通过空间扩散的化学信号不同，纳米管允许细胞通过手动递送的方式共享蛋白质和其他物质。虽然这种共享有时可能帮助健康细胞应对压力或损伤，但当它传播有害蛋白质（如导致亨廷顿病的突变亨廷顿蛋白）时，也可能变得危险。
Rhes与SLC4A7联手
这项新研究揭示，一种已知在亨廷顿病中起关键作用的蛋白质Rhes与一个意想不到的伙伴合作：一种名为SLC4A7的碳酸氢盐转运蛋白，该蛋白以帮助细胞调节内部酸度而闻名。这两种蛋白质共同帮助构建隧道纳米管，为有毒亨廷顿蛋白从一个神经元移动到另一个神经元创造了高速公路。
“这项工作从根本上改变了我们对亨廷顿病进展的思考方式，”资深作者、佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特理学院化学与生物化学系副教授、斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所、大卫与林恩·尼科尔森神经科学研究中心以及分子生物学与生物技术中心成员斯里尼瓦萨·苏布拉马尼亚姆（Srinivasa Subramaniam）博士说。“我们早就知道神经元会以某种方式将有毒蛋白质传递给彼此，但现在我们能看到实现这一过程的机制。通过确定SLC4A7是Rhes的关键合作伙伴，我们找到了一个全新的、可能具有药物潜力靶点，可以从源头阻止这种扩散。”
从细胞实验到小鼠模型
利用先进的蛋白质图谱技术，研究人员发现Rhes在细胞膜上物理结合SLC4A7。当这种伙伴关系形成时，会引发细胞内部的变化，促进纳米管的生长。当研究团队——通过基因或药物手段——阻断SLC4A7时，纳米管无法形成，有毒的亨廷顿蛋白也基本上无法扩散。
值得注意的是，这种效应不仅仅在分离的细胞中观察到。在亨廷顿病的小鼠模型中，缺乏SLC4A7的小鼠脑部纹状体（该疾病影响最严重的区域）中神经元之间有毒蛋白质的转移显著减少。这表明，干扰这一新发现的通路可以通过在损伤扩散之前将其遏制，从而减缓亨廷顿病的进展。
更广泛的影响与未来疗法
这项研究的意义远远超出了亨廷顿病。隧道纳米管已被牵涉到其他神经退行性疾病中，包括涉及tau蛋白的疾病，以及癌症，在癌症中，肿瘤细胞利用类似的结构来共享信号、能量甚至耐药性。由于Rhes和SLC4A7都参与基本的细胞过程，这条新发现的通路可能代表了许多疾病中损伤扩散的常见机制。
“这项研究揭示了一种全新的、在健康和疾病状态下细胞通信的方式，”佛罗里达大西洋大学斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所执行主任、大卫·J·S·尼科尔森神经科学特聘教授、查尔斯·E·施密特医学院生物医学科学教授兰迪·布莱克利（Randy Blakely）博士说。“通过了解有害蛋白质如何在细胞间物理移动，我们获得了强大的新治疗切入点。通过阻断这些微观隧道来减缓甚至阻止疾病进展的想法，为未来治疗亨廷顿病以及广泛的神经系统疾病和癌症开辟了一个令人兴奋的前沿。”
随着科学家们继续解开细胞如何共享信息——以及这种共享如何出错——这一发现带来了新的希望：阻止疾病可能有一天会像关闭细胞间的大门一样简单。
亨廷顿病是一种罕见的遗传性脑部疾病，全球每10万人中约有3到7人患病，男女发病率相同。症状通常在30至50岁之间出现，并随时间恶化，导致不自主运动、认知能力下降和严重的精神症状。患病父母的每个孩子有50%的机会遗传该病。目前尚无治愈方法，现有治疗只能帮助控制症状，无法阻止疾病进展。症状出现后，患者通常存活10到20年，常常面临日益严重的残疾和失去独立生活能力。
该研究的合著者代表墨西哥国立自治大学理学院、墨西哥国立自治大学细胞生理学研究所、马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所和赫伯特·韦特海姆UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所。
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