微生物组在衰老和DNA损伤中的隐秘作用
作者详细阐述了平衡的微生物组（优生菌）如何维持免疫耐受和系统健康，而不平衡的微生物组（失调）则会破坏肠道屏障完整性和促进炎症级联反应。本节强调了Toll样受体、肠-肺轴和短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物组-免疫对话的中介。案例研究表明，微生物群组成与从COVID-19、慢性肺病到自身免疫疾病、精神健康甚至钩端螺旋体病等动物源性感染等多种疾病相关。这些发现强调了微生物组在肠道以外的系统性影响。
微生物群与DNA完整性
综述揭示了微生物代谢产物对宿主DNA的直接和间接基因毒性影响。来自大肠杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌等病原体的结肠素、伤寒毒素和细胞致死膨胀毒素可诱导双链断裂并干扰宿主DNA修复。此外，综述还将微生物影响与肿瘤抑制因子的调节联系起来，特别是p53降解，并将失调与通过表观遗传修饰导致的结直肠癌发生联系起来。这些见解强调了微生物组在维持或破坏DNA稳定性方面的作用，这是衰老的关键因素。
免疫衰老与失调：协同恶化
衰老会导致免疫衰老，其特征是肠道相关淋巴组织（GALT）减弱以及幼稚T细胞、树突状细胞（DCs）和调节性T细胞的减少。失调加速了这些变化，使树突状细胞的功能偏向促炎状态。慢性炎症变得自我维持，衰老的免疫细胞进一步促进失调。作者强调了SCFAs在维持肠道屏障功能和调节免疫反应中的作用，提供了一种反馈机制，当该机制被破坏时，会加剧与年龄相关的免疫衰退和系统性疾病。
细胞和分子途径：炎症老化和屏障功能障碍
炎症老化，即衰老特征性的慢性低度炎症，因肠道通透性增加、衰老的上皮细胞和激活的免疫细胞释放细胞因子而加剧。抗炎Tregs和促炎Th17细胞之间的不平衡加剧了组织损伤和纤维化。在神经-免疫水平上，肠-脑轴将失调与神经退行性疾病联系起来，将微生物失衡与阿尔茨海默病等疾病联系起来。SCFA的耗竭和内毒素的升高进一步驱动全身炎症和表观遗传紊乱，加剧衰老过程。
DNA损伤-炎症反馈循环
炎症和DNA损伤之间存在互惠关系：活性氧和细胞因子如TNF-α加剧基因毒性，而DNA损伤反应本身也激活了促炎途径（如NF-κB信号）。这种双向循环既导致了基因组不稳定，又导致了免疫功能障碍。SCFAs再次通过表观遗传机制（如组蛋白乙酰化和DNA甲基化）增强DNA修复，展示了潜在的治疗途径。
未来方向：研究和个性化干预
尽管有令人鼓舞的相关性，但综述承认当前研究的局限性。个体间微生物组的变异性、缺乏纵向研究以及未充分探索的机制途径使普遍结论复杂化。然而，多组学技术（宏基因组学、代谢组学等）有望识别微生物标记物并定制干预措施。作者提倡通过益生菌、饮食或药物手段进行有针对性的微生物组调节，以减少DNA损伤、调节炎症并促进健康衰老。
结论
肠道微生物组、免疫衰老和DNA修复之间的相互作用定义了人类长寿的关键轴。失调破坏了免疫平衡并加速了衰老，而促炎状态加剧了DNA损伤和基因组不稳定性。通过治疗性干预，特别是促进SCFA的策略，针对微生物组可能是一种延长健康寿命的有效方法。未来的研究必须澄清因果机制，并将发现转化为可扩展的个性化治疗，以应对与年龄相关的疾病。
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