微生物组曾承诺革新医学，如今进展如何
下一代微生物组科学必须做对什么
我仍记得近三前撰写了一篇关于肠道微生物组的尖锐评论，题为《为何我停止作为学者从事肠道菌群研究》。是的，这颇具争议性，主要基于我在学术活跃时期所做的研究和阅读。
为何我再次提起此事？2026年顶级临床代谢研究期刊《细胞代谢》发表的一篇新视角论文，再次印证了我的观点，尽管其基调更为乐观。
这篇2026年论文题为《从微生物组到代谢：弥合二十年转化鸿沟》，标题更为谦逊。它由比利时鲁汶药物研究所天主教鲁汶大学（欧洲历史最悠久的大学之一）两位肠道微生物组与宿主代谢领域领军科学家撰写：马蒂亚斯·范胡尔博士和帕特里斯·D·卡尼教授。
那么，哪些变了——又有哪些未变？
一、当“失调”无所不在
当突破性基因测序技术在21世纪初助力我们绘制人类基因组时，我们也开始绘制宿主微生物组，尤其是肠道微生物组。
我们发现的成果令人惊叹：肠道微生物基因库规模约为人类基因组的150倍。这如同在人体生理学中发现了一个隐藏宝库。因此，肠道微生物组常被称为“第二基因组”。
当然，谁不会为这一发现而兴奋？我们的肠道内竟存在一个庞大生态系统，这重申了医学之父希波克拉底的智慧——“所有疾病始于肠道”。
后续研究确实表明，微生物组似乎与几乎所有器官系统和疾病相关联：
- 脑：重度抑郁症、记忆障碍、厌食症、帕金森病和阿尔茨海默病、自闭症及精神分裂症。
- 肝：酒精性/非酒精性脂肪肝及肝癌。
- 脂肪组织：肥胖与非酒精性脂肪肝。
- 心：动脉粥样硬化与充血性心力衰竭。
- 皮肤：痤疮、特应性皮炎及银屑病。
- 骨：骨质疏松症。
- 肺：过敏、哮喘及慢性阻塞性肺病。
- 甲状腺：自身免疫性甲状腺炎。
- 胰腺：1型与2型糖尿病、胰腺炎及胰腺癌。
- 肾脏：慢性肾病与糖尿病肾病。
- 眼：自身免疫性葡萄膜炎及年龄相关性黄斑变性。
- 肠道：肠易激综合征、炎症性肠病、乳糜泻及结直肠癌。
（注：此列表摘自我2020年另一篇倡导肠道微生物组研究的文章，颇具讽刺意味，我深知。）
自此，微生物组科学迅猛扩张。目前PubMed索引的12万余篇论文提及“肠道菌群”或“肠道微生物组”。范胡尔和卡尼在2026年论文中也指出类似模式：PubMed中关于肠道菌群与癌症的研究占主导，其次为肥胖与糖尿病（图1）。
（PubMed作为顶级生物医学文献数据库采用选择性索引，低层级期刊未被收录，故实际研究规模必然超过PubMed显示数据。）
图1. 微生物组与几乎所有重大疾病相关联。PubMed每10万篇出版物中，“肠道菌群”与人类疾病关联的引用数量在各类疾病中均呈上升趋势。来源：范胡尔和卡尼（2026），《细胞代谢》。
但若微生物组与万物相关，它是否真正解释或预测了任何事？
充其量，它或许仅是疾病的标记物。因为疾病会改变饮食、用药及炎症水平——这些因素均可重塑肠道微生物组。在此背景下，“失调”一词变得既流行又模糊。它听似临床术语，却缺乏固定诊断标准。
相反，它是一个泛指术语，用以表示范胡尔和卡尼所言：“偏离假定的健康微生物状态，通常以多样性降低、潜在有益菌群缺失及促炎或不稳定微生物过度富集为特征。”
因此，任何偏离健康肠道微生物组的状态皆为失调，且被认为导致或促发疾病。
但是否存在可参照的健康与失调标准？许多科学家实际上认同：不存在单一普适的“健康”微生物组谱型。
原因包括但不限于：
- 具有里程碑意义的人类微生物组项目报告指出，不存在单一健康肠道微生物组谱型。尽管代谢通路相对稳定，但编码它们的微生物却各异。这表明健康反映的是微生物构型的范围，而非某种理想状态。后续研究显示，肠道微生物组受年龄、性别、种族/民族及地理等固定因素塑造。
- 对哈扎狩猎采集者的肠道微生物组分析揭示了一种我们归类为“糟糕”的菌群——缺乏常见益生菌双歧杆菌，却富含拟杆菌、普雷沃菌和密螺旋体（均与炎症相关）。然而，哈扎狩猎采集者的疾病率远低于现代社会人群。
- 即便在肥胖等现代疾病中，多项荟萃分析也未能产生一致的肠道微生物组谱型（图2）。这意味着我们并不知晓肥胖微生物组的形态。正如2023年权威期刊《自然·微生物学》所指出：“事实上，人类肥胖并不存在可复现的微生物分类学特征。”
图2. 体重指数（BMI）与肠道主要细菌类型无明确关联。左图比较BMI与两大细菌群（拟杆菌门和厚壁菌门）的比率，未显示有意义关联；右图按BMI排列各受试者的主要细菌群相对丰度，同样未揭示一致模式。这些结果表明，肠道细菌组成差异无法解释个体间肥胖变异。来源：芬努坎等（2014），《Plos One》。
那么，研究如何判定谁存在肠道失调、谁没有？
这通常通过比较特定状况人群（如肥胖者）与无此状况人群的肠道微生物组实现，任何差异均被归类为失调。这看似合理，因对照组（无肥胖者）充当基线，任何偏离基线即为失调。
但此逻辑仅限单一研究内成立。
跨研究比较时，基线每次变动。不同人群、饮食及研究方法均会改变“正常”定义。因此，失调在各研究中呈现迥异形态，这正是荟萃分析所揭示的（图3）。
图3. 瘦与肥胖个体间主要肠道细菌的差异在各研究中波动极大。每行代表一项研究。尽管部分研究内部存在差异，但其方向与幅度均不一致；多数情况下，研究间变异大于单研究内瘦与肥胖组间的变异。这表明“正常”微生物组基线及由此定义的“失调”（对正常的偏离）在各研究中形态各异。来源：改编自芬努坎等（2014），《Plos One》。
若肥胖——一种受饮食强烈影响且与肠道微生物组紧密关联的疾病——仍缺乏一致的失调特征，那么更微妙的疾病相关微生物组或失调现象，很可能对研究间差异更为敏感。
【全文结束】
