随着H5N1禽流感继续进化并跨越物种，研究人员揭示了最新的疫苗技术、纳米医学和人工智能如何塑造未来的大流行防御。
甲型流感病毒的多样性与宿主溢出。
（A）IAV传播。IAV从其自然宿主跳跃到不同的动物，包括家养动物，在新的生物环境中进行适应。该病毒可以零星感染人类，或获得人传人的特性并成为地方性流行病，例如目前流行的H1N1和H3N2亚型，每年都会引起流行病。（B）H5和H5N1的时间线。高致病性禽流感H5N1的首次爆发是在1959年报告的，并于1997年首次在人类中检测到，导致6人死亡。自那时以来，H5N1和其他新兴亚型（如H5N6和H5N8）已引发多次爆发，造成许多人死亡。最近，新的H5N1分支2.3.4.4b在美国奶牛中引发了一次爆发，随后传播给人类（奶牛场工人），威胁人类健康。
全球卫生界再次被提醒，具有多种宿主物种的动物源性病毒存在大流行风险。在《PLoS Pathogens》杂志上发表的一篇简明且教育性的PEARLS文章中，作者探讨了新兴的甲型流感病毒，特别是危险的血凝素5神经氨酸酶1（H5N1）亚型是如何进化并逃避治疗的，以及可能帮助控制未来爆发的新尖端策略。
甲型流感病毒：动物源性风险和进化
甲型流感病毒（IAVs）不断进化，因其可以从各种动物物种溢出到人类而构成独特的流行病威胁。与季节性流感菌株不同，一些亚型，如H5N1，起源于鸟类，并已在其他哺乳动物中引发致命爆发。最近的报告显示，H5N1在广泛的动物中传播，包括奶牛，有证据表明奶牛之间的传播，随后溢出到人类，导致70例确诊病例中有1人死亡。H5N1感染的整体病例死亡率约为52%。
此外，尽管疫苗和抗病毒药物可用，但由于病毒的快速突变和重组，它们常常无法达到预期效果，这使得病毒能够逃避免疫防御和治疗。此外，病毒表面蛋白的高度遗传多样性使疫苗设计复杂化，限制了当前疫苗针对特定菌株的使用。所有H5亚型的候选疫苗病毒（CVVs）都已储备，有助于缩短对爆发的响应时间。然而，H5N1疫苗在试验中显示出较差的免疫原性，即使使用佐剂也是如此。抗病毒耐药性也在增加，使得管理感染更加困难，强调了需要更多创新策略来对抗IAV感染。PEARLS文章还指出，老年人可能由于在童年时期接触过季节性H1N1或H2N2病毒而对H5N1保留部分免疫力。
当前挑战和控制策略
在这篇教育概述中，作者进行了全面审查，以评估预防和治疗IAV感染（特别是由H5N1亚型引起的感染）的当前和新兴策略。他们研究了IAV的多样性和宿主范围，重点关注病毒的分段核糖核酸（RNA）基因组，这促进了突变和基因重组，使IAV能够迅速适应并感染新物种，包括人类。
文章接着分析了当前疫苗的发展和局限性。它描述了基于全球监测系统选择候选疫苗病毒的过程，更新触发因素是针对流行菌株的中和抗体滴度下降四倍或更多。作者还讨论了不同的疫苗平台，包括传统的鸡蛋和细胞生产方法以及较新的信使RNA（mRNA）-脂质纳米颗粒（LNP）技术。
此外，PEARLS文章回顾了监管机构批准的三类主要抗病毒药物：M2离子通道阻滞剂、神经氨酸酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂。M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺）由于耐药性问题不再推荐单独使用，但最近的体外数据表明其对H5N1分支2.3.4.4b有一定活性。纳入审查的各种研究还使用体外和体内数据评估了这些药物对H5N1分支2.3.4.4b的有效性。巴洛沙韦和法匹拉韦在体外和体内均显示出对H5N1分支2.3.4.4b的有效性。
此外，文章还检查了临床试验中正在测试的众多小分子、肽和单克隆抗体，以探索未来的抗病毒疗法。它还检查了病毒生物学的最新发现，如病毒包涵体，这是病毒在感染过程中利用的无膜结构。它提出通过靶向这些包涵体的物理性质来抑制病毒复制。文章指出，这些包涵体的流动性对于病毒复制至关重要，硬化这些凝聚物可以在体内抑制甲型流感病毒的复制，代表了一种新的抗病毒策略。
创新和未来方向
PEARLS文章报道说，新兴的甲型流感病毒，特别是H5N1分支2.3.4.4b，正在迅速进化，对当前的预防和治疗策略构成了严重挑战。然而，疫苗、抗病毒药物和监测技术方面的多项有希望的发展为更好地控制未来爆发带来了希望。
具体来说，虽然传统疫苗是菌株特异性的并且通常适应速度较慢，但新型mRNA疫苗在早期临床试验中对潜在的大流行菌株如H5N1表现出强烈的免疫反应。然而，文章指出，针对H10N8和H7N9的mRNA疫苗在I期试验中报告了强免疫反应，而H5N1特异性候选疫苗仍在临床前测试中。这些疫苗可能克服旧配方中观察到的弱免疫反应。
此外，在抗病毒药物中，现有的神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）和聚合酶抑制剂（如巴洛沙韦）仍对最新的H5N1菌株有效。最近的体外研究表明，H5N1分支2.3.4.4b病毒对这些药物敏感，甚至对M2离子通道阻滞剂也敏感，尽管后者由于广泛耐药而不推荐使用。另一种聚合酶抑制剂法匹拉韦在体外和体内也显示出有效性。一些老药如M2离子通道阻滞剂金刚烷胺，尽管由于耐药性不再推荐使用，但在某些情况下仍可能有效。
此外，包括单克隆抗体和DAS181和硝唑尼特等小分子在内的新药候选物正处于临床开发的不同阶段，并显示出对耐药病毒株的潜力。
文章中最令人鼓舞的见解之一是针对病毒包涵体，即病毒用于复制的生物分子凝聚物。改变这些隔室的物理性质已被证明可以抑制病毒复制。文章强调，这些无膜凝聚物依赖于“流动性”，“硬化”它们可以抑制体内的复制。这一机制细节进一步支持了这种潜在的新一类抗病毒策略。
然而，文章还指出，药物测试模型需要改进。当前的动物模型系统往往无法捕捉人类组织的复杂性。先进模型（如器官芯片和其他人类相关系统）的广泛应用仍然有限，大多数临床前动物模型无法完全再现人类疾病或传播。像器官芯片系统和基于人工智能（AI）的药物发现工具（如AlphaFold）有望彻底改变新抗病毒药物的识别和测试。AI工具不仅加速了分子设计，还可以预测耐药性并优化药物靶点选择。
纳米技术也可以增强治疗的递送和疗效，一些纳米颗粒已经在动物研究中显示出减少病毒载量和炎症的能力。虽然文章讨论了金属和金属氧化物纳米颗粒（如金、银、氧化锌、氧化锆）作为广谱抗甲型流感病毒剂，但针对H5N1的动物模型证据主要显示氧化锆（ZrO₂）和硒纳米颗粒有效。纳米颗粒还可以与常规抗病毒药物结合以提高疗效。然而，作者承认，病毒不可预测的进化使得设计通用解决方案变得困难。
结论
总体而言，PEARLS文章强调了重新思考我们对抗甲型流感病毒策略的紧迫性。虽然新疫苗、抗病毒药物和技术工具提供了有希望的前进路径，但像H5N1这样的病毒的快速进化继续超过许多现有方法。研究结果表明，从AI辅助药物发现到纳米医学的创新解决方案对于提高准备程度和减少未来流感爆发的全球威胁至关重要。
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