新AI工具预测病毒突变以帮助未来疫苗防护

New AI tool predicts viral mutations to help future-proof COVID vaccines

研究人员开发了EVE-Vax，这是一种计算设计工具，能够创建模仿未来免疫逃逸变异株的合成SARS-CoV-2刺突蛋白。这些设计的蛋白质能够在自然变异株出现之前，提前评估疫苗的有效性。

《免疫》杂志最近报道了一种新的计算方法（EVE-Vax），该方法利用EVEscape框架设计出能够预示未来病毒变异中免疫逃逸的抗原。

新型病毒变异株削弱现有疫苗效力

快速的病毒进化不断挑战着医疗干预和疫苗的有效性。我们目前通过评估过去的或正在流行的变异株来评价干预措施。这在新冠病毒疾病（COVID-19）大流行期间观察到的反复突破感染中得到了体现，这些感染由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起。这凸显了需要更主动的策略来对抗病毒进化。

预测免疫逃逸突变的框架可以帮助开发病毒蛋白并评估疫苗诱导抗体的效力。实验和计算方法都已被用于实现这一目标，但实验方法存在一些局限性，包括通常依赖于患者血清，而在疫情早期可能无法获得，以及局限于抗原的一个子域等。然而，这些方法有助于生成包含新型突变组合且能逃避中和作用的抗原。

计算模型有助于克服上述的一些局限性，例如EVEscape，这是一个计算深度学习模型，准确预测了流感、拉萨病毒、SARS-CoV-2和HIV中的免疫逃逸突变。然而，计算方法是否能够生成预示免疫逃逸的功能性抗原尚未得到证实。

研究概述

本研究使用EVE-Vax设计管道计算生成并实验测试了具有新型突变组合的SARS-CoV-2刺突蛋白。评估的突变代表了未来的抗原进化。使用EVE-Vax设计了83个新型SARS-CoV-2刺突蛋白版本。每个新版本包含相对于其背景关注变异株（VOC）最多10个新型突变，某些构建物包含相对于祖先B.1株多达46个突变。受体结合域（RBD）中有57%的突变，而N端结构域（NTD）中有40%的突变。

使用五种关注变异株（VOC）背景开发了83个多突变全长刺突构建物，分别是B.1、BA.4/5、BA.2.12.1、BA.2.75和XBB。这些构建物被工程化为单周期感染伪型，这种方法允许在实验室中安全评估，因为伪病毒是非复制性的。计算和实验研究人员合作评估了多克隆免疫血清的中和敏感性。血清来自九个不同的人类血清组，代表了不同的COVID-19暴露史。EVE-Vax设计的刺突蛋白模仿了新兴VOCs的免疫逃逸特征。EVE-Vax通过考虑三个生物学相关约束条件来评分抗体逃逸的概率：对适应度的影响、抗体可及性和抗体结合的破坏潜力。

研究发现

90%的设计构建物具有感染性。八个非感染性构建物的主要原因有两个：四个包含一组三重突变（L452R、F490R和Q493S），这些突变在三维结构上比大流行期间的三重突变更接近；另外四个是使用仅训练于大流行前序列的模型设计的。然而，90%的成功率是值得称赞的，并超过了随机引入突变的预期成功率，提供了改进EVE-Vax设计算法的见解。

基于早期SARS-CoV-2变异株设计的刺突蛋白显示出与后续变异株相似的中和抵抗性，其中CH.1.1和XBB相对于其父代变异株表现出最高的抵抗力。大多数变异株相对于其父代变异株显示更高的抗体逃逸。例外的是XBB.1、BQ.1.1和XBB.1.5变异株。新兴变异株平均显示出相对于其父代变异株几乎四倍（3.9倍）的几何平均ID50滴度减少。此外，具有更高抗体逃逸的变异株相对于其父代变异株显示出较低的感染性。

EVE-vax设计的刺突蛋白平均显示出相对于其父代变异株1.9倍（范围从0.5到5.31倍）的几何平均ID50滴度减少。在特定背景下设计的EVE-vax构建物显示出与自然进化的SARS-CoV-2变异株相似的中和抵抗性或抗体逃逸。因此，这些构建物可以作为未来SARS-CoV-2进化的有用代理。

EVE-Vax构建物仅使用VOC出现时可用的数据就能重现类似未来变异株的抗原谱型。早期变异株构建物在大流行期间显示出与后来出现的变异株相似的抗原特征。例如，一个B.1背景设计（B.1-4a）显示出相对于B.1的3.9倍中和敏感性降低，超过了Alpha、Delta和Gamma变异株的抵抗力。此外，BA.2.12.1-5a设计构建物模仿了后来出现的BA.2.75的中和性，而含有L452R或S494R突变的XBB设计构建物则类似于含有L452R的HV.1的中和谱型。

这些构建物用于评估B.1-BA.4/5双价加强疫苗，高滴度对抗BA.2.75、BQ.1、BQ.1.1和XBB变异株表明了充足的保护。关于在BA.2.75和XBB基础上设计的构建物，观察到了一系列抗体逃逸。在评估纳米颗粒疫苗时，它们诱发了对未来SARS-CoV-2变异株更高的中和滴度，相比双价mRNA加强剂。

最后，比较了预测大流行突变和生成免疫逃逸构建物的实验和计算方法。两种方法都能检测到在大流行期间比随机选择更频繁突变的位置。通过调整EVE-Vax的检测阈值，计算方法可以识别实验设计中发现的大多数逃逸突变。相反，实验数据不太可能识别EVE-Vax构建物中存在的独特突变，证明了EVE-Vax作为高通量实验方法的替代或补充方法的潜力。

承认的局限性

尽管这些发现很有希望，但研究人员在论文中指出，EVE-Vax方法在其当前形式下主要关注抗体中和。尚未纳入T细胞介导的免疫等重要方面，这对长期保护至关重要。此外，这些计算方法的成功取决于足够的进化序列数据进行有效的模型训练。该方法对所有病毒抗原的通用性以及预测技术的潜在滥用也值得仔细考虑和进一步探索。

结论

总之，AI工具EVE-Vax已经展示了其预测和设计未来可能出现的病毒蛋白的能力。这些设计的构建物触发了与SARS-CoV-2病毒相关的类似免疫反应，正如在大流行期间实际出现的病毒蛋白所显示的那样。EVE-Vax可以促进针对快速进化的病毒未来变异株的疫苗和治疗药物的开发。

(全文结束)