在我们的每个细胞中，大多数RNA并不编码构成我们身体的数千种蛋白质。相反，非编码RNA在许多生物过程中发挥着关键作用，例如基因表达，使其成为多种疾病（包括癌症）的理想靶点。尽管如此，市场上第一种针对RNA的治疗方法仅在五年前推出，而绝大多数美国食品药品监督管理局批准的药物都针对蛋白质。
以非编码RNA为靶点的药物提供了比蛋白质更大的治疗机会，但目前可用的药物发现工具速度慢且计算量大。在范德堡大学，分子生理学和生物物理学助理教授兼蛋白质动力学应用人工智能中心核心成员Carlos Oliver正在与合作者一起解锁非编码RNA的巨大潜力，因为它们是开发新型小分子疗法的有前途的目标家族。Oliver的工作发表在《自然通讯》上，并与加拿大蒙特利尔麦吉尔大学和法国巴黎矿业学院的研究人员合作完成。
我们与Oliver讨论了在医学中靶向RNA的问题、当前技术的问题、RNAmigos2以及团队发现的意义。
你们的研究解决了什么问题？
我们的研究解决了发现针对RNA的小分子药物这一具有前景但尚未充分探索的医学前沿问题。虽然大多数药物针对蛋白质，但除了编码蛋白质的一小部分外，只有极少数RNA被利用，尽管RNA在癌症和病毒感染等疾病中起着关键作用。
传统的药物筛选方法，如分子对接，过于缓慢且计算量大，无法有效探索RNA的巨大潜力，限制了这一领域的发展。
你们的研究方法有什么独特之处？
我们开发了RNAmigos2，这是一种深度学习工具，相比传统的基于物理的计算密集型对接方法，它将RNA靶向药物筛选的速度提高了10,000倍。RNAmigos2使用粗粒度3D RNA建模、合成对接数据训练和RNA特异性自监督来克服RNA-配体数据稀缺的问题。与先前的方法不同，它在从未接触过的体外数据上进行了严格的验证，证明了其在现实世界中的可靠性。
你们的主要发现是什么？
- RNAmigos2在蛋白质数据库中的各种RNA靶点中，将活性化合物排名在前2.8%的候选者中，与对接精度相当或超越，同时运行时间从几小时缩短到几秒。
- 我们的工具与更精细的对接软件协同工作，通过快速建议有前景的化合物进行进一步验证。采用混合方法，我们在所有测试RNA中提高了发现效率。
- 在盲测中，RNAmigos2在几分钟内对未见过的RNA核糖开关进行了20,000种化合物的筛选。在前1%的化合物中，它实现了2.93倍的活性分子富集，并提高了命中物的多样性。
你们希望在短期内实现什么成果？
我们希望RNAmigos2作为一个开源工具，可以改变早期RNA药物发现。通过使研究人员能够快速筛选大量化合物库并确定有前景的候选者，它可以简化实验室测试，并在未来几年内加速RNA靶向疗法的临床试验发展。
你们的最高转化愿望是什么？
我们的长期愿景是将RNA作为主要药物靶点，彻底改变复杂疾病的治疗。我们希望看到RNAmigos2为癌症、遗传性疾病和病毒感染等RNA调控作用至关重要的条件提供新的治疗方法，从而扩展可药物空间并在未来十年内推进精准医疗。
是谁或什么让你们的研究取得成功？
我们的团队结合了RNA生物学、深度学习和化学信息学的专业知识，这种多样化的合作是我们成功的基础。公共资源如蛋白质数据库和ChEMBL数据库，以及像rDock这样的工具，提供了关键数据和基准。逐步改进，如细化2.5D图表示RNA结构和调整神经网络设计，稳步构建了我们的突破。
这项研究将带你们走向何方？
作为基于结构的RNA药物发现的最先进技术，RNAmigos2为进一步创新奠定了基础。我将致力于将其与结合位点预测工具集成，以在基因组水平上识别RNA靶点，并与实验小组建立合作伙伴关系，进行更深入的验证。通过我们的开源代码、数据集和模型权重，全球研究人员可以提高其准确性，将其应用于新的RNA家族，并推动下一波RNA治疗的发展。
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