尽管有数千个基因与年龄相关表型相关，但由于长寿的多因素性质以及所涉分子成分的相互关联性，有效的抗衰老干预措施仍然难以实现。本文介绍了一种网络医学框架，将2,358个长寿相关基因映射到人类互作组上，以识别能够调节特定衰老特征的药物重定位候选物。我们发现，与每个特征相关的基因形成一个连接的子图或特征模块，使我们能够测量6,442种化合物与每个特征的网络接近度。我们随后引入了一种基于转录的指标pAGE，该指标评估药物诱导的表达变化是否强化或抵消每个特征模块内已知的年龄相关表达变化。通过整合网络接近度和pAGE，我们识别出靶向特定衰老特征的药物重定位候选物，并提供了一个可验证的框架，利用基因组发现加速长寿领域的药物重定位。我们的发现具有可解释性，揭示了药物调节特征的分子机制。
过去十年，全面的基因调查和系统的动物实验已将数千个人类基因与年龄相关表型联系起来，特别关注作为年龄相关功能衰退基础的关键生物过程，即"衰老特征"。尽管这些努力为剖析长寿的分子基础提供了前所未有的机会，但我们仍然缺乏能够调节特定衰老过程的治疗方法和干预措施。这种不足可能源于衰老的多因素性质以及与长寿相关的分子和遗传过程的功能和机制相互关联性，限制了任何单一干预的影响。
长寿的多因素性质通常通过"衰老特征"来形式化，这些特征界定了多种不同的与年龄相关的机制，从基因组不稳定性到细胞衰老。尽管每个特征旨在代表一个独特的生物维度，但它们并非完全独立，彼此之间存在广泛的交叉对话和协同作用。然而，目前临床试验中的治疗干预通常只针对一个或最多几个衰老方面。促进长寿的全面策略可能需要多种干预措施，每种措施针对不同的机制（或特征）。开发新型化合物以实现这一目标是一个漫长的过程，需要十年或更长时间才能进入临床实践。一个有吸引力的替代方案是从6,000多种已获批或实验性药物中进行重定位，因为其中一些药物可能有效针对特定的衰老过程。事实上，大多数这些化合物已经过毒性筛选，并具有明确的靶点（以及已知的副作用），允许更快的临床开发。关键挑战是识别那些能够影响长寿的化合物——特别是它们靶向的特征和相关分子机制。
为解决衰老研究中的这一瓶颈，我们在此介绍了一种网络医学框架，该框架使我们能够整合数千个与衰老相关基因的数据，以及它们的网络关系和所有已获批及实验药物的靶点，旨在识别可能影响长寿的潜在干预措施。具体而言，我们从2,358个先前确定的长寿相关基因库开始，将其映射到人类互作组上。值得注意的是，我们发现特定特征相关的基因聚集形成一个连接的子图，形成独特的且统计上显著的特征模块。这一发现是我们的第一个发现，使我们能够应用既定的网络医学方法进行药物重定位，并评估6,442种已获批或实验性化合物与每个特征模块的接近度，从而识别能够干扰特定衰老表型的候选药物。
我们的第二个关键进展是引入了一种新的基于转录的指标——Pro-Age (pAGE)，该指标使我们能够评估药物诱导的表达变化是强化还是抵消已知的年龄相关表达变化，从而使我们能够区分有益的干预措施与可能加速衰老的干预措施。这一进展在先前的重定位努力中缺失，这些努力仅预测了药物对给定表型的影响，而未预测其作用的方向性和幅度。最终，我们发现多种药物成功逆转了特定特征中观察到的衰老相关表达变化，代表了有前景的重定位候选物。我们的预测具有可解释性，揭示了每种药物重定位候选物调节特定衰老特征的精确分子机制，从而提供了可实验验证的假设。总之，我们的研究提供了一种原则性、整合性的途径，利用大量与衰老相关的知识来识别能够解决衰老多因素性质的药物。
我们首先查询了OpenGenes数据库，该数据库手动整理了将2,358个基因与长寿、年龄相关疾病或衰老相关通路联系起来的基因级注释，还提供了每个关联的置信水平（从1（最高）到5（最低））（图1a和补充材料第I节）。从这一资源中，我们确定了明确与11个衰老特征中的至少一个相关联的基因（图1b）。在2,358个长寿相关基因中，1,250个可与特定衰老特征相关联：860个仅与单个特征相关联，390个跨越多个特征（图1c）。其余1,108个基因虽然与衰老相关联，但无法根据其当前已知的生物功能与特定特征相关联。然而，我们可以依靠人类互作组的拓扑结构将这些基因与特定特征相关联（补充材料第III节）。这390个跨特征基因支持我们的假设，即在分子水平上，衰老特征并非独立实体。通过使用Jaccard指数进行成对比较进一步支持了这一观点，揭示了47个55个特征对中存在统计上显著的基因重叠（扩展数据图1和补充材料第IV节）。
尽管OpenGenes数据库提供了从观察和实验研究中提取的证据，将每个基因与其分配的衰老特征相关联，但我们希望确认1,250个特征相关基因的集合是否总体上与长寿相关。为此，我们进行了额外验证（补充材料第II节和方法部分），发现1,250个基因的集合在（i）与年龄相关的KEGG通路（补充图11）、（ii）六项大规模衰老研究中涉及的基因（补充表1）、（iii）五种与年龄相关的疾病（补充表2）、（iv）八种与年龄显著增加发病率的癌症类型（补充图4）以及（v）参与DNA修复或早衰综合征的基因（补充图5）中显示出显著富集。我们确认这些验证数据集均未包含在OpenGenes数据库的开发中（补充材料第II节）。因此，这些富集为该基因集的衰老相关性提供了额外支持，构成了我们后续工作的基础。
为捕捉衰老的网络级组织，我们将1,250个特征相关基因映射到人类互作组——一个包含524,156个实验验证的蛋白质间结合相互作用的综合目录，涉及18,223个蛋白质（方法部分）。对于许多疾病和表型，与疾病相关的基因在互作组中已知会凝聚形成"疾病模块"，正式定义为疾病基因形成的最大连通分量（LCC）。虽然疾病模块已在多种孤立性状中得到验证，但衰老包括多个可能各自表现为独特但相互关联的表型的特征。因此，尚不清楚不同特征基因是否形成独立的模块，以及这些模块是否位于相同的网络邻域中（图2a）。
为回答这些问题，我们分别检查了每个特征，发现11个特征中有9个的关联基因在统计学上显著聚集形成LCC（z-score > 1.96；图2b）。其余两个特征——"蛋白质稳态丧失"（z-score = 1.74）和"表观遗传改变"（z-score = 1.67）——也显示出边际显著性，表明其基因集具有非随机的连通性。换句话说，特征相关基因位于明确定义的网络邻域中，每个代表全球互作组内一个独特且可识别的"特征模块"（图3a-k）。我们注意到特征模块的结构可能部分由基于通路的衰老研究和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络中对研究较多的基因的偏倚所塑造。为解决此问题，我们使用了无偏见的高通量PPI、STRING PPI和边排列显著性测试进行了多次稳健性验证，一致恢复了特征模块的统计显著性（补充材料第XII节）。这些发现确立了特征基因形成定义明确且统计显著的网络模块。
我们接下来检查了这些特征模块是否重叠，旨在揭示它们之间的功能关系。为此，我们使用了两种互补的度量：分离度和接近度（图2a和扩展数据图2和3；另见方法部分和补充材料第V节），发现衰老特征位于互作组的相同邻域中，共同形成更广泛的"长寿模块"（图3l和补充材料第VI节）。特征模块之间的重叠反映了与相关特征相关的共享分子机制。接下来，我们利用单个特征模块的存在来识别靶向特定特征的药物重定位候选物。
特征模块的存在提供了将最初为单疾病模块设计的基于网络的药物重定位方法应用于更复杂和多因素的衰老背景的机会。为此，我们从DrugBank编译了6,442个已获批或临床测试的化合物。我们的方法基于这样一个前提：其靶点位于疾病（或特征）模块网络接近度内的药物有望干扰该疾病（或特征）并产生潜在治疗效果，这一假设已在多种疾病中得到实验支持——从哮喘到心脏病，并已针对6,710种药物进行了实验验证，成功预测了它们在治疗2019冠状病毒病（COVID-19）感染中的潜在作用。为开发此类框架，我们开始通过五个特征基因集测量每种药物与每个特征模块的网络接近度，这些基因集按置信水平分层（图1a）。对于每个特征，我们根据其接近度的显著性（z-score < -1.96）对药物进行排名。例如，我们发现27种化合物在每个置信水平上都对"细胞衰老"特征显示出统计上显著的接近度（图7）。该列表中排名最高的候选物是pimasertib，一种MEK1/MEK2抑制剂，已知可诱导凋亡和衰老，与其预测效果一致。另一个高排名化合物selisistat，一种SIRT1抑制剂，也促进衰老。这些例子表明接近度成功检测出先前与衰老相关的化合物。然而，它们也表明仅接近度并不意味着有益（抗衰老）效果。
基于网络的方法依赖于无向蛋白质相互作用，可以成功建立化合物干扰模块的能力，但不包含关于干扰是有益还是有害的信息。为解决这一局限性，我们在此引入了一种名为pAGE的指标（图4和方法部分），该指标量化药物诱导的基因表达变化是强化还是抵消已记录的年龄相关表达变化。具体而言，如果药物上调一个已知随年龄上调的基因，人们可能预期对长寿产生潜在不利影响，而下调同一基因可能有益（图4）。
总之，接近度预测药物对特征模块的潜在影响，而pAGE预测该影响的方向性：pAGE值为正表示向更年轻表达模式的转变，而负值表示潜在的年龄加速效应（图4）。基于此原理，我们提出了SHARP（系统特征靶向衰老重定位管道），首先使用网络接近度识别靶向特征相关子图的化合物，然后使用pAGE确定诱导的转录变化是促进长寿还是加速衰老。
然而，请注意，并非所有与年龄相关的表达变化都是有害的。例如，随着年龄增长，几个应激反应通路被激活，但仍可能通过激素作用提供适应性益处。尽管如此，如下所示，SHARP成功区分了延长寿命与非延长寿命的化合物，表明此类适应性反应对预测性能的混淆影响有限。
为验证SHARP并评估其局限性，我们检查了其识别由实验证据和临床证据支持的长寿化合物的能力。具体而言，我们评估了在小鼠中显示延长寿命的药物和目前正在进行临床试验以延长人类寿命的化合物。为估计假阳性率，我们还分析了在小鼠中测试但未能延长寿命的化合物。由于低置信度基因（3-5级）为pAGE指标引入了大量噪声（补充图20），验证分析仅限于高置信度基因（1-2级）。SHARP将药物分类为重定位候选物，如果它对至少一个特征显示出显著接近度和正pAGE。
我们首先检查了干预测试项目（ITP）发现的11种延长小鼠寿命的药物（图5和补充表3）。在这11种延长寿命的药物中，6种显示出对至少一个特征的显著接近度（z-score < -1.96），4种显示出边际接近度（z-score < -1.645）。我们对ITP确认的8种延长寿命药物中的8种测量了pAGE参数，发现所有八种药物对至少一个特征都有正pAGE（图5和补充表3）。由于这八种药物也都对至少一个特征显示出统计显著或边际显著的接近度，SHARP对ITP测试药物提供了100%的灵敏度（95%置信区间：63%，100%）。
我们还测试了17种ITP药物，这些药物未能延长寿命（补充表11）。其中，12种显示出对至少一个特征的显著接近度（z-score < -1.96），2种显示出边际接近度（z-score < -1.645）。我们对17种中的7种使用CMap数据测量了pAGE参数，发现只有3种对至少一个特征具有正pAGE和显著或边际显著的接近度（补充表11），导致ITP测试药物的假阳性率为42.8%（95%置信区间：9.9%，81.5%）。
我们还发现，延长寿命的ITP药物相对于负值显示出更多具有正pAGE值的特征（⟨pAGE⁺⟩/⟨pAGE⁻⟩ = 1.24），而未能延长寿命的ITP药物显示相反的模式（⟨pAGE⁺⟩/⟨pAGE⁻⟩ = 0.52），如补充图20所示。这些结果表明，尽管一些负pAGE值可能反映补偿性或保护性反应，但延长寿命化合物中的主导信号仍然是正的。事实上，即使延长寿命的药物也可能对特定特征显示出负pAGE值。这是可以预期的，因为任何干预都不太可能同时逆转所有衰老特征。例如，masoprocol（NDGA）延长小鼠寿命，但对线粒体功能障碍特征显示出负pAGE值（图5）。这种方向性在生物学上是合理的，因为masoprocol已被证明在FL5.12小鼠造血细胞中诱导线粒体膜电位丧失。
接下来，我们使用当前正在进行临床试验以延长健康寿命的17种化合物验证我们的药物重定位管道，该列表包括众所周知的候选物如二甲双胍和雷帕霉素（西罗莫司；图5和补充表4）。三种药物（雷帕霉素、阿卡波糖和二甲双胍）与上述来自ITP项目的11种延长寿命的化合物重叠。在这17种中，我们发现11种对至少一个特征显示出统计显著的接近度（z-score < -1.96）。例如，阿司匹林被预测影响六个特征，而达沙替尼被预测影响五个特征，而雷帕霉素（西罗莫司）仅影响一个特征，特别是"细胞间通讯"特征模块。六种正在进行临床试验但未被我们的管道捕获的药物的靶点位于特征模块相对较远的位置（接近度 > 1.6；补充图14）。尽管如此，6种化合物中的3种，阿卡波糖、二甲双胍和槲皮素，表现出边际显著的接近度（z-score < -1.645），表明这些化合物仍可检测到与特征的部分对齐。我们对9种具有CMap数据的17种进行抗衰老或长寿临床试验的药物测量了pAGE参数（方法部分），发现9种药物中有8种对至少一个特征显示出正pAGE和统计或边际显著性（图5和补充表4），导致88.9%（95%置信区间：51.7%，99.7%）的临床试验药物灵敏度。
最后，我们使用最近在小鼠中测试寿命和健康寿命效果的10种化合物评估了SHARP，这是一项独立的平行研究。该研究使用与本工作不同的标准优先考虑化合物，其实验发现仅在我们的预测分析完成后才获得（补充材料第XIV节）。在具有可用CMap数据的8种化合物中，vorinostat、selumetinib、LY-294002、KU-0063794和AZD-8055显著改善了寿命或健康寿命，而valdecoxib、GDC-0941和ascorbyl-palmitate则没有。成功的化合物对至少一个特征显示出统计显著（或边际）的接近度（补充表12），所有具有CMap数据的化合物对至少一个特征都显示出正pAGE，产生100%的灵敏度（95%置信区间：47.8%，100%）。
总的来说，SHARP对小鼠寿命延长化合物表现出100%的灵敏度，对临床测试化合物表现出88.9%的灵敏度。这些结果强化了我们方法的预测强度，并为我们下面介绍的新药物重定位预测提供了信心。我们注意到，未来研究中更大的样本量有望提供更精确的估计并减少置信区间。
受上述积极验证的鼓舞，我们接下来应用SHARP来识别每个特征的药物重定位机会。具体而言，我们识别了所有对通过我们的网络分析确定的特定衰老模块显示出显著接近度的已获批和实验化合物，如果化合物具有CMap数据，则还具有正pAGE值（图6）。此过程使我们能够识别"促长寿化合物"，它们可以成功干扰特征模块，诱导促长寿表达变化。我们还将识别"年龄加速化合物"，这些化合物也可以干扰特征，但诱导的表达变化更符合促衰老效应。虽然CMap数据库仅提供DrugBank列出的化合物（6,442种中的1,347种）的表达数据，但SHARP可以与任何药物扰动谱系来源一起操作，包括独立研究中针对CMap未覆盖药物的可用基因表达数据。因此，本分析的范围受CMap数据可用性的限制，但可以使用额外的扰动数据库进行扩展。
基于网络的重定位管道使我们能够识别总共370种药物（图7），每种药物对衰老的至少一个特征显示出统计显著的接近度，因此可能能够调节长寿。其中，60种药物具有CMap表达谱，使我们能够计算其pAGE参数。在这60种药物中，21种显示出正pAGE，表明它们代表促长寿药物，另外23种显示出负pAGE，代表潜在的年龄加速化合物。其余16种药物对置信水平1和2显示出不一致的pAGE值；因此，我们需要进一步数据来评估它们对长寿的影响。下面，我们总结了在每个特征背景下识别的候选药物。
干细胞耗竭
我们识别了113种对这一特征在置信水平3-5上显示出显著接近度（z-score < -1.96）的药物，其中19种具有CMap数据。9种中的19种对水平3显示出正pAGE（guanadrel、guanethidine、olopatadine、epirubicin、nisoxetine、clorgiline、amineptine、acemetacin和amlexanox），10种被预测为年龄加速化合物（protriptyline、iobenguane、rescinnamine、ketorolac、enalaprilat、doramapimod、ph-797804、navitoclax、neomycin和benzatropine）。
细胞间通讯改变
61种药物对所有五个置信水平的这一特征显示出显著接近度，其中25种具有CMap数据。5种对水平1和2显示出正pAGE（oxymetazoline、terazosin、tetryzoline、cirazoline和synephrine），11种是年龄加速化合物（niguldipine、phentolamine、sertindole、prazosin、doxazosin、naphazoline、methoxamine、alfuzosin、bms-754807、thioproperazine和dequalinium）。
表观遗传改变
52种对所有五个置信水平显示出显著接近度的药物中，只有5种具有CMap数据。其中，doconexent、fenoprofen和clinofibrate对水平1和2具有正pAGE，而pilaralisib被预测为年龄加速化合物。
线粒体功能障碍
21种药物对所有五个置信水平显示出显著接近度，但没有任何CMap数据。如果我们还考虑对五个置信水平中的四个显示出接近度的药物，我们会发现三种具有CMap数据的药物（navitoclax、alsterpaullone和pyrazolanthrone），它们对水平1和2具有非负pAGE。
蛋白质稳态丧失
6种药物对所有五个置信水平显示出显著接近度，但我们没有任何它们的CMap数据。考虑对五个置信水平中的四个显示出接近度的药物，我们发现minocycline具有负pAGE。
细胞外基质结构变化
由于OpenGenes数据库中没有任何基因对这一特征具有置信水平1或2，我们检查了水平3-5，识别出25种显著接近的药物。其中，marimastat和captopril具有CMap数据和水平3的非负pAGE。
营养感应失调
52种药物达到对所有五个置信水平的显著性（z-score < -1.96），其中四种具有CMap数据和水平1和2的正pAGE：tivozanib、bms-754807、pilaralisib和linsitinib。
基因组不稳定性
4种药物对所有五个置信水平达到显著接近度，但没有任何CMap数据。添加在四个水平上显著的药物，我们找到三种具有CMap数据的药物（gsk-1059615、paricalcitol和pimecrolimus），其中pimecrolimus是一种年龄加速化合物，对水平1和2表现出负pAGE。
细胞衰老
27种药物在所有五个水平上都具有显著性；其中三种——biotin、linsitinib和bms-754807——具有CMap数据，并对水平1和2显示出非正pAGE值。
自噬失调
由于没有任何置信水平1的基因可用，我们分析了水平2-5，识别出七种对所有四个水平达到显著性的药物。两种，monobenzone和imexon，具有CMap数据，对水平2的pAGE = 0。
端粒磨损
两种药物在所有五个水平上显示出显著性，尽管它们都没有CMap数据。
总之，我们发现370种药物对衰老的至少一个特征显示出显著接近度。在这370种药物中，60种具有CMap数据，使我们能够计算其pAGE；其中，21种在所有五个置信水平上都具有正pAGE，使它们成为动物模型中实验测试的主要候选物。我们还发现另外23种具有负pAGE的化合物，表明它们可能具有年龄加速效应。支持我们预测的文献证据在补充材料第XV节和补充表13中提供。不同细胞系中pAGE的变异性及其对我们最终候选选择的影响在补充材料第IX节中讨论。
我们希望强调，我们的药物重定位预测中有310种目前缺乏CMap数据。因此，可以依靠表达谱来确定其pAGE值并评估其方向性。从我们之前的数据推断，我们预计这些候选物中有35%（或约108种药物）可能有益于长寿（方法部分）。有趣的是，我们管道识别的370种候选物中有83种是"网络药物"，代表不直接靶向衰老基因的药物（补充材料第XVI节）。如果没有考虑完整的网络拓扑结构和相应的特征模块，这些候选物将被错过，这与先前的研究一致，该研究发现77种被实验证明对COVID-19有效的药物中有76种无法通过与病毒靶蛋白的直接相互作用来解释。
整合的基于网络的管道，通过pAGE指标增强，不仅能够识别有前景的药物重定位候选物，还能对药物的作用机制做出可验证的预测。我们使用oxymetazoline（在补充材料第XI节中见其他候选物）来演示这一点，这是一个被预测影响细胞间通讯改变特征的重定位候选物（图7）。Oxymetazoline是一种α1-和α2-肾上腺素激动剂，临床上用于鼻塞、眼部过敏反应和酒渣鼻。它靶向ADRA1A、ADRA1B和ADRA1D蛋白（α1-肾上腺素受体组的成员）以及HTR1A、HTR1B和HTR1D（血清素受体组的成员）（图8a）。其中，ADRA1A本身是一个特征基因（置信水平1），并且组成型活性ADRA1A与小鼠寿命延长相关联。扰动ADRA1A因此可能影响胰岛素信号传导、AMPK-TOR通路和慢性炎症。
为了解oxymetazoline如何扰动特征模块，我们检查了其转录扰动谱系在互作组中的传播。α1-肾上腺素受体组通过ALB和NR3C1与模块相连，而血清素受体组通过TGFB1相连。然而，这些直接邻居显示出相对较弱的扰动谱系，表明扰动反而通过ACKR3传播，ACKR3是一个非特征蛋白，具有靶点邻居中最强的扰动分数之一（图8b）。ACKR3与特征蛋白相互作用，包括NFKB1、TP53和AKT1，每个都显示出显著的扰动谱系。尽管α1-肾上腺素受体基因本身的表达不随年龄显著变化（图8c），但靶向它们会诱导特征模块内下游转录变化，导致显著的pAGE = 0.46（z-score = 2.35；补充材料第VIII节）。具体而言，oxymetazoline抵消了与无菌炎症相关的基因中观察到的与年龄相关的表达变化，包括CCL5、NFE2L2、AGER、RELA、CEBPB、C3、MIF、NFKBIA、HDAC4、PTGS2和HLA-DRB1，以及涉及细胞间通讯受损的基因，包括CCL5、TP63、NFE2L2、FOXO3、CDKN2B、IGF1R和SIRT1（图8b-d），从而增加了pAGE值（图8d）。
总之，整合特征网络结构（图8a）、药物扰动谱系（图8b）和与年龄相关的表达变化（图8c）揭示了可重定位药物可能调节特征模块的分子机制。然后可以通过基于细胞的测定验证预测的机制，并在动物模型中进行测试。虽然oxymetazoline在此作为说明性示例，但将pAGE与特征网络结构（图3）整合使我们能够对图7中所有候选物进行类似详细的机制预测（补充材料第XI节）。
衰老研究中的一个重要范式是区分衰老的"为什么"，代表因果因素和衰老的"如何"，由"衰老特征"概括。这里介绍的长寿模块揭示了从网络角度看，衰老的因果因素和"特征"都位于相同的网络邻域中。这意味着旨在靶向衰老驱动因素或其特征过程的治疗干预最终必须专注于由长寿模块定义的亚细胞网络的同一明确定位的邻域（图3）。因此，从网络角度看，传统上区分靶向"理论"或"特征"可能不太重要，因为认识到两者都涉及相同的网络邻域。
最终，我们的发现强调了利用广泛的特征相关遗传证据来识别健康长寿药物重定位候选物的潜力。尽管此处呈现的证据主要是计算性的，但它得到了遗传和基于表达的证据的支持，为后续的体外和体内验证提供了原则性基础，最终导向动物研究和临床试验。
我们还引入了一个关键的方法学进展，即pAGE指标，帮助我们评估药物是强化还是抵消与年龄相关的转录变化。因此，我们的管道不仅揭示了可以作为促长寿化合物的化合物，还揭示了可能作为"年龄加速"剂的化合物。这些同样有价值，可用于验证衰老的遗传联系，阐明进一步的分子靶点，并识别现有药物以前未知的副作用，帮助临床医生避免对寿命产生无意的不良影响。
由于衰老是多因素的，有效的干预措施可能需要同时针对多个特征的组合疗法。值得注意的是，我们的方法识别出干扰多个特征的化合物，为多靶点策略提供了框架（补充表5和6）。像bms-754807（图7）这样的某些候选物影响多个特征模块，这与我们独立的实验研究一致，该研究表明延长小鼠寿命的药物往往靶向多个特征（补充表12）。因此，未来工作应探索使用考虑药物-药物相互作用、协同作用和毒性的基于网络的模型进行合理的药物组合。
我们的工作通过整合网络拓扑与扰动基因表达谱系，建立在先前的衰老药物重定位方法之上。先前的方法要么依赖于药物靶点与衰老基因之间的重叠，要么仅依赖CMap表达谱系，缺乏能够识别作用机制的基于网络的框架。相比之下，我们的方法捕获了更广泛的网络效应，包括"网络药物"，这些药物扰动特征模块而不直接靶向特征基因，占我们管道识别的370种候选物中的83种（补充材料第XVI节）。
我们的方法有几个局限性。衰老过程在不同组织和细胞类型中差异很大，促使整合组织特异性和单细胞数据以完善特征定义和组织水平的pAGE估计。可以使用GTEx数据生成组织依赖性互作组，从而在生物学相关的细胞环境中评估药物扰动。在这项研究中，我们主要依赖MCF7扰动谱系，因为它们具有广泛的CMap覆盖范围。然而，在非癌性WI38和IMR90细胞系中的分析显示，大多数pAGE谱系仅表现出最小的变异（补充材料第IX节）。
关于我们的第二个关键进展，即pAGE参数，我们注意到它尚未考虑剂量、非线性反应或单一化合物可能在一个组织中产生有益效果而在另一个组织中产生有害效果的可能性。通过实施这些特性，未来的工作可以帮助提高其预测价值。
捕捉人类或模式生物中不同时间点特征模块的进展也可能揭示干预最有效的关键窗口，指导针对健康老龄化的阶段特异性治疗。最后，将患者分层（例如，遗传背景、生活方式因素）与基于网络的特征谱系相结合，可能有助于根据个体衰老轨迹定制干预措施，将该领域推向个性化抗衰老策略，并为精准老年科学打开大门。
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