加州大学洛杉矶分校（UCLA）健康科学的一项新研究发现，在小鼠模型中，与修复错配DNA相关的基因在亨廷顿舞蹈症中最易受损的神经元中引发了损伤，并触发了下游病理和运动障碍，揭示了疾病机制并提供了开发新疗法的潜在途径。该研究发表在《细胞》杂志上，由UCLA健康科学和Jane和Terry Semel神经科学与人类行为研究所的研究人员完成。
亨廷顿舞蹈症是一种常见的遗传性神经退行性疾病，通常在成年后发病并逐渐恶化。患者在大脑特定区域开始失去负责运动控制、运动技能学习、语言和认知功能的神经元。患者通常在确诊后能存活15到20年，症状会随着时间逐渐加重。目前尚无已知的治愈方法或改变病程的疗法。
亨廷顿舞蹈症的病因在三十多年前被发现——一种“基因结巴”突变涉及DNA中三个字母（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，即CAG）的重复，在一个名为HTT（huntingtin）的基因中。健康个体通常有35个或更少的CAG重复，但携带40个或更多重复突变的人将发展成该疾病。一个人继承的CAG重复越多，疾病发作越早。然而，这种突变如何导致疾病仍然不清楚。
亨廷顿舞蹈症的一个长期谜团是，尽管突变蛋白存在于身体的每个细胞中，但疾病似乎只选择性地影响某些类型的神经元。这个谜团也出现在许多其他神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS），尽管每种疾病中受影响的神经元类型不同。解开这个谜团可能会提供关于疾病机制和疗法的见解。
最近一项人类遗传学研究发现了约十几个DNA区域，这些区域包含可能加速或延迟亨廷顿舞蹈症发病的修饰基因。这些区域含有多个参与修复DNA错配的基因。然而，错配DNA修复与亨廷顿舞蹈症中特定神经元易损性的机制联系仍不清楚。
这项新研究表明，一组特定的错配修复基因是亨廷顿舞蹈症的关键驱动因素，并解释了该疾病如何影响特定类型的神经元。研究人员使用了具有140个CAG重复的亨廷顿舞蹈症小鼠模型（称为Q140模型）。他们询问在该小鼠模型中，通过基因改造九个来自亨廷顿舞蹈症患者的修饰基因，包括六个错配修复基因，是否可以改变任何疾病表型。虽然亨廷顿舞蹈症小鼠模型缺乏明显的神经元死亡，可能是由于小鼠寿命较短，但它们表现出多种与亨廷顿舞蹈症易损神经元高度选择性的疾病样表型。这包括纹状体神经元中数千个基因表达失调和突变HTT蛋白聚集体（称为聚集体）的积累，这是亨廷顿舞蹈症患者大脑中的病理标志。聚集体首先出现在纹状体神经元中，然后出现在皮质神经元中，并逐渐恶化，模仿了疾病的进展。值得注意的是，缺乏某些错配修复基因（尤其是Msh3和Pms1）的亨廷顿舞蹈症小鼠纠正了该模型中绝大多数的基因表达缺陷。此外，它们部分或完全预防了整个脑中突变HTT聚集体病理。
除了分子和病理益处外，该研究还表明靶向Msh3可以改善运动和步态缺陷，提高神经元突触蛋白水平，并减少胶质细胞过度反应。“我们惊讶地看到靶向这些错配修复基因在亨廷顿舞蹈症小鼠中产生了强大而持久的效果——这种益处在小鼠20个月龄时仍然存在，相当于人类约60岁”，杨教授说，“我们的研究表明这些基因不仅仅是疾病修饰基因，而是亨廷顿舞蹈症的遗传驱动因素。”
错配修复基因如何改变亨廷顿舞蹈症的病程？最近的研究表明，突变HTT CAG重复在成人大脑细胞中不稳定，尤其是在最易损的神经元如纹状体中等棘神经元（MSNs）中，这种扩展与基因表达变化和可能的神经元死亡有关。然而，修饰基因在脑细胞中的重复扩展作用尚未在患者中进行测试。在小鼠模型中，以前的研究表明，错配修复基因在最易损的大脑区域纹状体中赋予高水平的不稳定性，但只有少数重复扩展超过遗传等位基因。
“我们困惑于为什么阻止Msh3或Pms1缺乏的亨廷顿舞蹈症小鼠中一部分CAG重复扩展可以带来所有纹状体神经元的益处”，王楠说。她设计了一个实验，仅从MSNs（纹状体中最易损的神经元）中纯化核DNA，并测量突变HTT的CAG DNA重复大小。她发现，令人惊讶的是，整个MSN群体的重复大小以每月+8.8个重复的速度线性增加，12个月龄时重复数已超过220个。如果包括其他纹状体神经元类型或非神经元细胞，大多数重复仍保持在140个。令人印象深刻的是，删除一个拷贝的Msh3后，MSN中的CAG扩展率降低至每月+2.3个重复，删除两个拷贝的Msh3后，扩展率基本稳定在每月0.35个重复。
重要的是，这些发现还表明，突变HTT聚集需要CAG扩展达到150个的阈值，基因表达失调也与MSN中扩展的CAG长度高度相关。“这些显著的结果表明，一组特定的错配修复基因在易损神经元中驱动疾病，因为它们赋予这些神经元最快的CAG重复扩展速度”，杨教授说，“我们的研究提供了机制联系，有助于将患者中的修饰基因、错配修复基因驱动的重复扩展和亨廷顿舞蹈症中特定神经元易损性联系起来”。
该研究具有重要的治疗意义。首先，该研究测试了6个DNA错配修复基因，其中只有四个基因强烈（Msh3和Pms1）或中度（Msh2和Mlh1）修饰亨廷顿舞蹈症小鼠模型的病理。有趣的是，这些基因共同编码一个次要错配修复复合体，该复合体从酵母到人类都是保守的，但在酵母中的功能尚不清楚。此外，尽管6个错配修复基因中有4个与人类癌症相关，但Msh3和Pms1与癌症无关。该研究还表明，老年Msh3和Pms1小鼠没有明显的分子或病理变化。因此，该研究表明，靶向编码该次要错配修复复合体的基因，无论是通过降低Msh3、Pms1的表达水平还是复合体形成，都可能对亨廷顿舞蹈症有治疗效果。
此外，该研究表明，靶向这些错配修复基因可以惠及多个脑区，包括早期发病（纹状体）或晚期发病（皮质）病理的脑区。这意味着针对这一疾病机制的疗法可能有助于延缓发病或减缓疾病进展。
此外，该研究表明，亨廷顿舞蹈症小鼠模型及其一系列分子、病理和行为表型可以构成一个平台，用于测试针对亨廷顿舞蹈症修饰基因或机制改善易损神经元韧性和健康的新型疗法。
遗传性动态DNA重复突变影响超过30种神经系统疾病，其中一些疾病也发现了可能影响重复不稳定或疾病严重程度的错配修复基因。机制发现和模型平台也有助于发现治疗这些其他疾病的方法。
其他研究作者包括Nan Wang、Shasha Zhang、Peter Langfelder、Lalini Ramanathan、Fuying Gao、Mary Plascencia、Raymond Vaca、Xiaofeng Gu、Linna Deng、Leonardo E. Dionisio（来自UCLA Semel研究所和精神病学与行为科学系的神经行为遗传学中心）、Ha Vu、Emily Maciejewski 和 Jason Ernst（来自UCLA生物化学系）、Steve Horvath（来自UCLA大卫·格芬医学院的人类遗传学系）以及Brinda C. Prasad、Thomas F. Vogt、Jeffrey S. Aaronson 和 Jim Rosinski（来自CHDI Management, Inc.）。
该研究由CHDI基金会资助。其他支持包括NINDS/NIH拨款（R01NS113612）、遗传性疾病基金会以及HD患者家庭对X. W. Yang实验室的捐赠。
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