一项新的研究表明，在亨廷顿病（HD）患者出现运动症状之前的数十年内，可以通过血液、脑脊液（CSF）和神经影像学检测到轻微的神经退化迹象。研究人员认为，这些早期生物标志物可能为新型干预措施铺平道路，从而改善亨廷顿病高危人群的预后。
伦敦大学学院亨廷顿病中心主任莎拉·塔布里兹博士（Sarah Tabrizi, PhD）在接受《Medscape Medical News》采访时表示：“在运动症状出现前几十年，我们发现体细胞胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）重复扩展的速度可以预测人类纹状体神经元最早期的丧失。”
她补充说：“这些敏感的生物标志物测量将帮助我们设计预防试验，这是以前从未做过的。”该研究结果于1月17日在线发表在《自然医学》杂志上。
寻找生物标志物
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传疾病，影响每10万人中有5至10人，由亨廷顿基因（HTT）突变引起，导致CAG三核苷酸重复序列延长。通常，亨廷顿病患者在HTT基因上有≥40个CAG重复序列。
当运动症状出现时，纹状体已经发生显著的神经退化。因此，研究人员长期以来一直在寻找更早阶段的生物标志物，以推进预防和治疗工作。他们还试图更好地理解为什么这种疾病会在人生的黄金时期发作，亨廷顿病患者的运动症状通常在30岁至50岁之间出现。
为了找到答案，塔布里兹及其同事分析了亨廷顿病青年成人研究的数据。塔布里兹招募了73名亨廷顿病基因扩展（HDGE）参与者，这些人距离临床运动诊断约23年，并将其与81名没有亨廷顿病但年龄、性别和教育水平相匹配的参与者进行了比较。
研究参与者在基线时和4.5年后接受了认知、临床和神经精神测试。他们还在这两个时间点进行了脑成像、血液和脑脊液测试。
在基线时，根据亨廷顿病综合分期系统（HD-ISS），81%的亨廷顿病参与者处于第0阶段，这意味着他们的纹状体体积与一般人群相同。其中17%处于第1阶段，表现为存在致病性生物标志物。
4.5年后随访时，63%的亨廷顿病样本仍处于第0阶段，而35%已进展到第1阶段。
早期神经退化的迹象
当研究人员在随访时将亨廷顿病组与对照组进行比较时，发现两组在临床、神经精神或认知功能方面没有显著差异。然而，脑脊液标记物显示亨廷顿病基因扩展组（HDGE）中存在早期神经退化迹象，其神经丝轻链蛋白（NfL）水平升高——这是轴索损伤的指标——并且与对照组相比，从基线到随访期间增加更快（P = .01）。
在基线和随访期间，研究人员发现HDGE组参与者脑脊液中纹状体中型棘状神经元的标志物——前脑啡肽（PENK）水平显著降低，而对照组参与者未见此现象（P = .00044）。
MRI扫描比较显示，HDGE组参与者的壳核（P = .0000000004）和尾状核（P = .00000000011）萎缩率显著高于对照组。此外，灰质（P = .0075）、白质（P = .014）和全脑（P = .00071）体积减少也存在显著差异，并伴有脑室扩张（P = .000039）。
“神经影像学结果显示，在HD-ISS第0和1阶段，脑萎缩率已经升高，并伴随微妙的白质微结构变化，”作者写道。
血液样本DNA分析显示，HDGE组在4.5年内体细胞扩展比率（SER）显著增加（P = .00000002），并且受CAG重复长度的影响显著加速（P = .00003）。
变化预测因子
即使在控制年龄和CAG的情况下，基线NfL和脑脊液PENK仍然是所有脑区萎缩的时间预测因子。数据显示，控制年龄和CAG后，尾状核和壳核的变化率与脑脊液NfL（P = .0003和P = .00022）及脑脊液PENK（P = .002和P = .0001）的变化最密切相关。
SER的纵向增加是后续尾状核体积变化的显著预测因子，在控制年龄和CAG之前（P = .01）和之后（P = .03）。它也是后续壳核体积变化的显著预测因子，在控制年龄和CAG之前（P = .02）和之后（P = .049）。
这项关于早期疾病生物标志物的研究结果与最近发表在《细胞》杂志上的尸检研究结果一致，后者表明HTT基因上的体细胞CAG重复扩展在沉默状态下持续数十年，最终导致神经退化并引发亨廷顿病症状。研究表明，CAG重复序列≥40时会逐渐扩展，直到达到数百个CAG长度。一旦CAG≥150，症状就会显现。
塔布里兹表示：“这些发现非常重要，因为它们告诉我们体细胞CAG重复扩展驱动亨廷顿病的发展，并导致纹状体的最早损失，这是疾病明显开始的地方。”
应美国食品药品监督管理局和关键路径研究所的邀请，塔布里兹于2024年前往华盛顿特区讨论亨廷顿病早期阶段的预防试验。“计划是防止下游疾病的发生，”她说。
“干预的机会窗口”
休斯顿UTHealth神经学教授、亨廷顿病协会卓越中心主任艾琳·弗尔·斯蒂明博士（Erin Furr Stimming, MD）在接受《Medscape Medical News》采访时评论说：“这项研究支持了旨在减少或抑制体细胞CAG扩展的新治疗靶点，并推进了对亨廷顿病发病机制的理解。”
斯蒂明博士指出，大多数关于体细胞CAG扩展的数据来自尸检研究，因此从活体参与者中发现早期指标为使用疾病修饰疗法提供了潜在的干预机会。
她补充说，NfL水平升高和PENK水平降低与神经退化之间的关联数据支持了她的临床经验。
“尽管可以对人们进行亨廷顿病的基因检测，但临床诊断通常基于运动症状，最明显的迹象是舞蹈症，”她说。
然而，在显著运动症状出现之前，亨廷顿病患者可能会经历一段轻微的认知、运动或精神症状期。
例如，亨廷顿病患者可能在工作中逐渐失去专注力、注意力和动力。他们也可能因易怒或情绪爆发而在人际关系中出现问题。
随着时间的推移，这些问题变得足够严重，以至于影响到功能独立性。
斯蒂明博士表示：“已有建议修订的诊断标准发布，继续努力优化亨廷顿病诊断标准非常重要，因为考虑神经精神和认知症状与运动症状一样重要，这些症状也会对生活质量产生负面影响。”
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