GATA2种系突变导致一种综合征，其特征为免疫缺陷、血管疾病和髓系恶性肿瘤。为了阐明这些突变如何影响造血稳态，我们创建了一个敲入小鼠模型，表达反复出现的Gata2 R396Q错义突变。通过分子和功能方法，我们研究了该突变对造血的影响，揭示了年轻年龄造血干细胞和祖细胞（HSPC）区室的显著改变。这些变化包括长期造血干细胞（LT-HSC）数量增加、自我更新潜力降低和对急性炎症刺激的反应受损。成熟的HSPC区室主要在CMP亚群水平受到影响。在突变的LT-HSC群体中，我们鉴定了一种异常亚群，强烈表达CD150，类似于衰老但发生较早。这一亚群表现出低反应性，随着时间的推移逐渐积累，并表现出有利于突变Gata2等位基因的等位基因特异性表达（ASE），也在GATA2突变患者中观察到。我们的发现揭示了Gata2反复出现的错义突变对HSC区室的有害影响，促使其功能下降。成熟区室CMP中的缺陷以及炎症分子特征解释了患者中观察到的HPC区室异质性的丧失。最后，我们的研究提供了一个有价值的模型，再现了GATA2缺乏症中观察到的ASE相关病理，阐明了促进疾病自然进展的机制。
在过去的十年中，种系GATA2突变在具有广泛临床表现的患者中被广泛识别，包括血液系统恶性肿瘤、免疫缺陷和血管疾病。GATA2缺乏症的临床谱广泛。总体而言，移码、无义和增强子+9.5突变表明单倍体不足的发病机制，而反复出现的错义突变可能具有异常活性。此外，携带错义突变的患者更容易发展为白血病转化，这表明这些突变可能赋予额外特征。然而，由于可用模型非常有限，它们的影响尚未在体内充分研究。为了研究Gata2 R396Q突变对造血的影响，我们建立了新的敲入小鼠模型。
位于造血层次顶端的长期造血干细胞（LT-HSC）具有自我更新和分化的能力，可以维持整个生物体生命过程中的造血稳态。我们报告说，与Gata2 +/-小鼠相比，Gata2 R396Q/+小鼠从胚胎发育到老年期间LT-HSC的数量增加。挑战实验揭示了功能障碍，通过与衰竭和低反应性相关的通路富集在分子水平上进行了阐明。
此外，现在普遍认为HSC群体在表型和功能上是异质的。先前，Gata2已被确定为在非生理情况下如急性髓系白血病（AML）或GATA2缺乏症中表现出等位基因特异性表达（ASE）的基因。在这项研究中，我们证明了一个独特的LT-HSC亚群主要表达突变的Gata2等位基因，揭示了HSC功能异质性与GATA2基因等位基因特异性表达（ASE）之间的联系。因此，我们的发现为Gata2错义突变对造血组织的影响提供了见解，并有助于更深入地了解携带Gata2种系突变患者的病理生理学。
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