脂质纳米颗粒（LNPs）是一种用于递送药物、基因和RNA进入细胞的微小脂肪泡。然而，某些情况下LNPs在RNA输送过程中可能引发有害炎症。近日，两项新突破可有效缓解炎症反应，同时确保RNA精准抵达细胞靶点。研究发现，通过向治疗中添加独特的可生物降解脂质或常见药物硫代半乳糖苷（TG），可分别实现抗炎效果。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究成果已发表于今日的《自然·纳米技术》期刊。
"对于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心肌梗死或中风患者，我们的新方案——新型脂质和半乳糖凝集素阻断药物——使RNA疗法更安全。"
——雅各布·布伦纳医学博士，研究合著者、肺病与危重护理助理教授
修复孔洞，实现更安全的RNA递送
LNPs通过内体（协助物质进入细胞的微小囊泡）进入细胞。研究团队发现，LNPs在递送RNA时，内体会像气球爆裂般破裂，导致有害物质泄漏并引发免疫反应。这些孔洞被称为半乳糖凝集素的蛋白质检测到后会驱动炎症反应。
科学家通过实验发现，添加特殊脂肪分子4A3-SC8可形成更小孔洞，使细胞快速自我修复，从而在保持RNA递送效率的同时减少炎症。另一种方案是使用现有药物硫代半乳糖苷（TG），该药可阻断LNPs引发的炎症反应，通常用于治疗炎症和癌症。
这些策略在ARDS小鼠模型中展现出革命性效果。通过任一新疗法输送mRNA治疗ARDS，显著降低了肺部炎症和组织损伤，完全避免了LNPs传统疗法的有害副作用。
RNA疗法的里程碑
布伦纳指出："通过设计损伤更小的LNPs并阻断炎症通路，我们可将RNA治疗扩展到ARDS、心肌梗死和中风等炎症挑战性领域。"他特别强调，该发现并非指新冠疫苗LNPs引发有害炎症——"疫苗依赖LNPs激活全身免疫系统是其成功关键，但这种免疫激活可能加重中风或ARDS患者的病情。我们的研究展示了通过减少非必要炎症反应，使LNPs更安全的应用途径。"
这项研究标志着RNA疗法的重要进展，该技术已展现出治疗癌症、遗传病和炎症疾病潜力。第一作者、博士生研究员塞雷娜·奥莫-拉迈表示："我们的方案使LNPs更安全、更具适应性，为治疗先前难以触及的炎症疾病打开新窗口。"
研究获得美国心脏协会（23PRE1014444等）、美国国立卫生研究院（1F31AG077874-01等）、肺纤维化基金会托利家族奖（5K08HL150226）和露丝·L·基尔施斯坦国家研究服务奖（F31HL154662）资助。
来源：宾夕法尼亚大学医学院
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