一项首创的双通路共抗体疗法在两项针对高度难治性炎症性肠病（IBD）患者的2b期临床试验中展现出具有临床意义的疗效，该结果在2026年消化疾病周（DDW）会议上公布。该疗法同时靶向两个炎症通路，为常规治疗失败的患者带来新希望。
DUET-Crohn’s和DUET-UC两项研究评估了杨森制药研发的JNJ-78934804（JNJ-4804），这是一种古塞奇尤单抗（抗IL-23p19抗体）与戈利木单抗（抗TNF-α药物）的固定剂量组合，用于治疗既往系统治疗失败的中重度克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者。两项试验均显示该疗法在临床缓解和内镜结局方面取得改善，对既往接受过多种高级治疗失败的患者效果最为显著。
研究人员强调，双通路靶向治疗的理论基础源于现有治疗范式的局限性。领导克罗恩病研究的布鲁斯·桑兹博士指出："每种后续疗法的疗效递减，多次治疗失败的患者选择极为有限。"通过组合互补作用机制，共抗体疗法旨在克服可能限制单药疗效的免疫逃逸通路。
在纳入693名患者的DUET-Crohn’s试验中，约半数患者曾失败于两种以上系统治疗类别。48周时，高剂量JNJ-4804在临床缓解率和内镜应答率方面均显著优于戈利木单抗单药治疗，差异分别达25.7和18.5个百分点（名义P<0.001）。虽然与古塞奇尤单抗单药相比未达到总体人群统计学显著性，但组合疗法在各项终点均显示数值优势。
值得注意的是，在最顽固的亚组中，治疗效果显著增强。对于既往失败于至少两种系统治疗的患者，高剂量JNJ-4804在临床缓解和内镜应答方面较两种单药及安慰剂均产生具有临床意义的获益，与古塞奇尤单抗相比差异超20个百分点，与安慰剂相比接近40个百分点。
DUET-UC研究纳入572名中重度溃疡性结肠炎患者，基线疾病严重程度高，约70%患者存在重度内镜病变且改良梅奥评分达7-9分。48周时，高剂量JNJ-4804在临床缓解这一主要终点上显著优于戈利木单抗（差异28.4个百分点；P<0.001），且数值上优于古塞奇尤单抗。
与克罗恩病队列一致，既往接受过多种治疗的患者结局最佳。在此亚组中，组合疗法在临床缓解、无激素缓解、内镜改善及组织内镜终点方面均较单药及安慰剂显示出具有临床意义的改善。
领导UC研究的玛丽亚·阿布雷博士在DDW报告中强调了其分子机制依据，指出既往研究已证实抗TNF与抗IL-23疗法在分子水平的协同效应。双重抑制不仅更有效地抑制炎症通路，还增强了上皮修复过程，效果超越任一单药。
"在部分患者中，免疫系统会绕过单一疗法，"阿布雷博士表示，"同时靶向两条通路，我们或许能'智胜'免疫系统并获得更好疗效。"
JNJ-4804在两项试验中的安全性特征一致，与任一成分的单药治疗相当。严重不良事件罕见且主要为胃肠道性质，严重感染发生率低。在UC研究中，组合治疗组的不良事件发生率数值上低于安慰剂或单药组，且未出现新的安全性信号。
研究人员指出，试验设计反映了真实世界中的难治人群，多数参与者既往接触过抗TNF制剂、抗整合素及其他高级疗法。这些历史上最难治疗的患者取得如此显著的应答率尤为引人注目。
"这些患者正是我们在门诊中已耗尽多种选择的人群，"阿布雷博士补充道，在此人群中实现缓解代表着重大进步。
综合来看，DUET试验表明，采用共抗体方法的双通路抑制可能为难治性IBD患者提供新的治疗策略。基于2b期研究结果，JNJ-4804将推进至3期临床开发。
阿布雷博士曾担任包括艾伯维、安进、百时美施贵宝等约10家制药公司的顾问。桑兹博士则为包括艾伯维、安进、辉瑞等在内的60余家制药和生物技术公司提供咨询服务，并参与多家公司的专家演讲项目，同时持有强生创新医学、文提克斯生物科学和多米提公司的公开股票。
消化疾病周由美国胃肠病学会（AGA）主办，联合美国肝病研究协会、美国胃肠内窥镜学会及美国外科协会共同赞助。
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