罕见病影响极小部分人群，通常每2000人中不到1人受影响。约80%的罕见病具有遗传起源，且往往生物学复杂，意味着它们对制药行业缺乏商业吸引力。但患有这些限制生命疾病的人们需要治疗来缓解或治愈症状，那么针对这些病症的药物是如何开发的呢？患者主导的组织已介入，为罕见病的昂贵早期学术治疗开发提供资金。
两个这样的例子是AT协会和囊性纤维化信托基金，它们都在支持一线研究人员开发新药，以治疗共济失调毛细血管扩张症（AT）和囊性纤维化（CF）的症状。
针对AT的个体化联合治疗策略
英国约有200例AT病例；这种罕见的遗传性疾病复杂且限制生命，使儿童在10岁左右几乎无法行走。它有时被称为“多系统”疾病，因为它影响体内多个不同器官或系统，但个体间差异很大，没有两个AT患者会有完全相同的症状。
症状在出生时并不立即显现；它们往往缓慢发展，直到七八岁时恶化更快。共济失调或缺乏协调通常是首发症状，随后是言语和吞咽困难，然后出现疲劳、体重低下和生长缓慢。约三分之二的个体免疫系统减弱，使他们更容易频繁咳嗽、感冒以及喉咙、耳朵、鼻窦有时肺部的感染。患癌风险也大大增加；约25%的AT患者会患癌，儿童通常是淋巴瘤或白血病，成人则是实体瘤如乳腺癌和食管癌。
AT由单个基因——ATM基因的突变引起，该基因参与DNA修复、细胞分裂和维持遗传稳定性。突变阻止了ATM蛋白的产生。理解这一缺陷如何导致AT的不同症状，将有助于更容易地找到干预这些过程的药物。
基因治疗可能是最明显的选择，但ATM基因相当大——66个外显子和超过150 kb的DNA——使其不适合使用病毒的传统基因治疗。为了克服这一问题，诺丁汉大学生物发现研究所的James Dixon博士及其研究团队专注于先进的非病毒递送技术，开发基于肽的纳米颗粒，能够安全高效地将大的治疗性基因和基因编辑工具递送到难以触及的组织如大脑。
“这对于AT尤其重要，因为神经退化驱动了许多最具破坏性的症状，而传统病毒基因治疗由于ATM基因的大小和安全性问题并不适用，”Dixon解释道。“通过将创新的纳米颗粒化学与最先进的基因编辑方法相结合，我们旨在通过纠正缺陷基因或在受影响的细胞中提供新的功能性拷贝来恢复ATM活性。”
Dixon的工作（包括来自英国、美国和欧盟的合作者）正在帮助开发AT新药，“通过创造一条现实且可扩展的途径，实现永久性的疾病修饰治疗而非症状治疗。我们的平台设计灵活，允许重复或单次给药、低免疫原性，并精确控制治疗性基因的作用位置和方式。”
而且该技术不仅适用于AT；它可以适应其他遗传性和神经退行性疾病，加速更广泛的下一代核酸药物的开发。“最终，这项研究为首次人体试验奠定了基础，并为AT患者带来长期益处、改善生活质量乃至潜在治愈的真正希望，”Dixon补充道。
Dixon团队还在开发反义寡核苷酸（ASO）策略作为互补和替代的治疗途径。“ASO提供了一种强大的方式来调节ATM表达或纠正特定剪接缺陷，而无需永久改变基因组，”Dixon说。“这种方法对于特定突变类别的患者或作为基因治疗成熟前的早期干预特别有价值。重要的是，我们为基因递送开发的相同脑穿透纳米颗粒技术也可以适应将ASO高效递送到中枢神经系统，从而为多种治疗模式创建一个统一的递送平台。”
Dixon认为这种联合策略可以为AT提供灵活、个体化的治疗。“永久性ATM基因增强或编辑提供了单次、终身纠正的可能性，而基于ASO的疗法则提供了可逆、可调节的替代方案，可能更快地为某些患者进入临床。”
通过并行开发和验证这两种方法，该研究“最大限度地提高了为AT提供有效新药的机会，并确保新兴疗法能够匹配患者需求、疾病阶段和长期安全性考虑，”Dixon说。
这项工作可以对AT患者的生活产生“深远的影响”，“通过从根本原因解决疾病，而不仅仅是管理症状，”Dixon补充道。“通过恢复受影响细胞中的ATM功能——特别是在大脑中，神经退化导致运动、言语和独立性的丧失——这些方法旨在减缓、阻止甚至防止疾病最具破坏性方面的进展。”
如果成功，这意味着AT儿童可以更长时间地保持活动能力、协调性和沟通能力，从而提高独立性、教育和社交参与。从长远来看，Dixon认为基于ATM基因替换、基因编辑或ASO的疗法可以通过单次或有限次数的治疗提供持久甚至永久的纠正，从而减少重复住院和侵入性支持护理的需要。
“这不仅会改善患者的生活质量，还会显著减轻家庭和护理人员的情感和经济负担，”Dixon说。“重要的是，通过开发多种互补治疗策略，这项工作增加了有效治疗能够针对不同患者、疾病阶段和突变类型的可能性——为AT患者带来更长、更健康生活的真正希望。”
针对CF的小分子药物
CF是众所周知的——它是白种人人群中最常见的遗传病，但被认为是罕见病，英国仅影响约10,000人。大约每25人中就有1人携带缺陷CF基因，通常不知情，如果两个携带者有孩子，孩子患CF的概率是四分之一。
“CF是一种常染色体隐性遗传病，”伯明翰妇女儿童NHS基金会信托基金退休顾问呼吸儿科医生Maya Desai博士解释道。“最常见的CF致病基因变异发生在白种人人群中，但CF几乎可以在所有其他种族中发现。”
CF由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因及其产生的蛋白质缺陷引起；迄今为止已鉴定出超过2,000种特定基因突变。基因缺陷“导致人体许多细胞中的氯离子通道功能障碍，”Desai说。这导致CF患者肺部和消化系统积聚厚而黏的黏液。“主要表现是反复的胸部感染以及进展为支气管扩张和胰腺功能不全，导致发育不良和营养不良，”Desai补充道。
大多数人接受片剂或专注于预防和治疗缺陷结果的治疗，但最近的治疗靶向缺陷的CFTR蛋白及其产生。CFTR蛋白是一个有吸引力的治疗靶点，小分子CFTR调节剂如Kaftrio（依伐卡托/替扎卡托/埃莱沙卡托）、Symkevi（替扎卡托/依伐卡托）和Orkambi（鲁马卡托/依伐卡托）已被开发出来，通过帮助CFTR蛋白更有效地工作来针对CF的根本原因。调节剂有助于调节水和氯离子进出细胞的流动，当氯离子运动更正常时，肺部和其他器官中的黏液变得更薄、黏性更小。
“小分子药物与CF基因表达和蛋白质产生的过程相互作用，要么增加基因表达，要么改善蛋白质折叠和功能。目前的调节剂要么是CFTR校正剂，要么是增强剂，通常联合使用。通过增加可用功能性蛋白的数量（要么通过增加产生，要么改善其功能），氯离子通道可以像健康人一样更正常地工作，”Desai说。
这些调节剂是通过长期开发候选分子并使用体外模型优化其特性的过程开发的，Desai说。首先，开发了检测氯离子通道活性的功能性测定法，使科学家能够评估新疗法。然后，高通量筛选在短时间内快速测试数千种化合物，寻找潜在的治疗“命中”，这些可以进一步开发用于临床。
目前英国NHS批准了五种CFTR调节剂，这些治疗对约90%的CF患者有效，但研究旨在为剩余10%的患者开发新疗法。但目前的标准护理包括“针对感染的抗生素、胸部理疗、雾化黏液溶解剂、胰酶补充剂、维生素、住院治疗以及在专科中心提供的多学科护理，”Desai说。“调节剂是额外给予的。随着时间的推移，标准护理的某些部分将会减少。”
带来希望
患有罕见病是令人困惑、担忧和疲惫的。这些疾病很复杂，并不是人们对它们了解甚少，而是治疗和治愈方法可能不像其他疾病那样容易获得。
药物开发可能成本高昂且耗时，制药公司更倾向于那些有利可图且能使更多人受益的药物。然而，针对罕见病的治疗不应被忽视。
得益于像AT协会和囊性纤维化信托基金这样的慈善机构，关于这些疾病的原因以及如何减缓其进展或减轻症状的关键研究得以继续，为患者带来希望：有一天，治疗他们罕见病的药物可能会成为现实。
参考文献：
- 什么是罕见病？NHS Digital。2025年出版。2026年1月23日访问。
- 专业人士。AT协会。2026年1月26日访问。
- AT如何影响人们？AT协会。2026年1月26日访问。
- ATM基因和蛋白质。AT协会。2026年1月26日访问。
- Hine C, Nagakumar P, Desai M. 囊性纤维化中的小分子药物。Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2022;107:379-382。doi: 10.1136/archdischild-2020-319009。
- 囊性纤维化常见问题，囊性纤维化信托基金。2026年1月26日访问。
- 囊性纤维化如何治疗？囊性纤维化信托基金。2026年1月26日访问。
- 调节剂，囊性纤维化信托基金。2026年1月26日访问。
【全文结束】