套细胞淋巴瘤（MCL）治疗在五年前取得了飞跃性进展，当时美国食品药品监督管理局（FDA）批准了brexucabtagene autoleucel，或称为brexu-cel（Tecartus; Kite Pharma/Gilead）。对于那些对其他疗法耐药或复发的患者，ZUMA-2试验（NCT02601313）显示62%的完全缓解率，为这种罕见的非霍奇金淋巴瘤带来了希望，该病在不同年龄和风险因素的患者中表现各异。在批准之前，美国国立卫生研究院报告称，65岁以下患者的5年无进展生存率（PFS）为62%，而75岁或以上患者则为37%。
该病因癌变B细胞在淋巴结的套区发育而得名，通常直到疾病已处于晚期才被诊断。即使早期治疗成功，也预期会复发。因此，CAR-T细胞疗法的希望被许多患者终将需要进一步治疗的可能性所缓和。
那么在MCL中，CAR-T之后会是什么？还有哪些选项适用于不符合CAR-T资格的患者？
选择很多，这归功于治疗和预测疾病进程能力的改进，根据本月在Cancers上发表的一篇综述文章所述。将Ki-67增殖指数加入套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）以及使用其他指标——如TP53和母细胞状态——使临床医生能够识别出需要不同于传统化疗免疫疗法随后进行自体干细胞移植的侵袭性疾病患者。最近，微小残留病（MRD）评估的使用显示出前景。
多年来，年轻、身体状况良好的MCL患者接受化疗后进行自体干细胞移植（ASCT），并使用利妥昔单抗进行维持治疗，而年长和身体状况较差的患者则接受苯达莫司汀加利妥昔单抗的联合治疗。前线治疗中使用布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变了这一切，第二代疗法如acalabrutinib和zanubrutinib在单药和联合治疗中都提高了疗效和安全性。将BTK抑制剂与BCL-2抑制剂venetoclax联合使用提供了互补的益处；几项近期和正在进行的试验涉及早期和下一代BTK和BCL-2抑制剂。值得注意的是，二期BOVen试验在未经治疗且具有TP53突变的MCL患者中测试了无化疗的zanubrutinib、obinutuzumab和venetoclax联合方案；在25名患者中，总体反应率（ORR）为96%，完全反应率（CR）为86%。两年PFS为72%，总生存率（OS）为76%。
自2020年以来，CAR-T细胞疗法已被证明具有变革性——但并非适用于所有人。近期接受苯达莫司汀治疗的患者并未看到同样的好处。如今获批的疗法和新治疗方案的管线为临床医生和患者提供了多种作用机制。综述文章列出了50多项正在进行的临床试验，这些试验涉及新疗法和已获批疗法的新组合，针对已经接受过CAR-T和BTK抑制剂治疗的MCL患者。
非共价BTK抑制剂
以pirtobrutinib（Jaypirca; Eli Lilly）为首，这些疗法为对第一代BTK抑制剂产生耐药性的患者提供了希望。Pirtobrutinib已获得加速批准，用于接受过至少两种疗法的MCL患者，而默克公司的nemtabrutinib正在各种非霍奇金淋巴瘤亚型（NCT04728893）中进行研究，包括MCL。研究人员仍在研究非共价BTK抑制剂为何可能在MCL中特别有效；作者写道，现有的细胞周期蛋白D1基因突变以及BTK酶的获得性突变可能“阻止药物与酶之间形成不可逆的共价键”，从而限制早期BTK抑制剂的疗效。
单克隆抗体
作者涵盖了研究中的非结合抗体和抗体药物结合物（ADCs）的进展，包括：
- Zilovertamab vedotin被描述为“一种针对ROR1的免疫结合物，携带毒素单甲基auristatin E。”在包括40名R/R MCL患者的waveLINE-006研究（NCT05458297）中，总体反应率为40%。
- Loncastuximab-tesirine靶向CD19，此前已在R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤中获批。它正在作为单药和与伊布替尼和durvalumab联合使用，在各种R/R B细胞恶性肿瘤（包括MCL）中进行研究。
双特异性抗体
这些药物中许多已在更常见的非霍奇金淋巴瘤类型中获批，利用不同的免疫机制靶向MCL细胞。这些包括：
- Glofitamab（Columvi; 罗氏），在DLBCL接受两种疗法后获批，靶向CD20xCD3，采用2:1的肿瘤-T细胞结合构型，作者写道，“转化为B细胞上的CD20双价结合和T细胞上的CD3单价结合，导致T细胞参与并重定向对抗恶性B细胞。”其二期研究（NCT03075696）产生了85.0%的ORR和78.3%的CR，且毒性可控；作者指出，由于新冠疫情，试验复杂化，60%的患者因疫情中断治疗，8人死亡，其中6人死于新冠疫情。
- Epcoritamab（Epkinly; Genmab/AbbVie），在DLBCL和滤泡性淋巴瘤中获批，也靶向CD20和CD3；在此，剂量递增研究仅包括4名MCL患者。
- Mosunetuzumab（Lunsumio; 罗氏）靶向CD20xCD3，但具有改变的Fc，不与补体或Fc gamma受体结合。它在滤泡性淋巴瘤接受两种疗法后获批，并正在各种非霍奇金淋巴瘤亚型中进行研究，包括MCL，作为单一药物和联合治疗，包括与polatuzumab vedotin的联合。在包括20名MCL患者的试验（NCT03671018）中，其中40%的MIPI评分显示高风险特征，ORR和CR率分别为75%和70%，作者表示，“这些数据表明这种治疗组合在重度预治疗和极高风险MCL患者中令人鼓舞。”
- Odronexatamab也在R/R MCL环境中进行了研究。一项针对多种非霍奇金淋巴瘤亚型患者的I期试验（NCT02290951）包括12名MCL患者；该组的ORR为50%，但细胞因子释放综合征的发生率高于其他亚型。
同种异体干细胞移植
作者回顾了几项涉及CAR-T后同种异体移植（allo-SCT）的研究，指出前瞻性证据有限。西班牙的一项回顾性研究报告了135名患者的5年无事件生存率为47%，总生存率为50%。同种异体干细胞移植的主要担忧是感染和移植物抗宿主病（GVHD）。
新的治疗靶点
未来的MCL治疗可能包括新的药物类别，如PI3K抑制剂，copanlisib和linperlisib正在研究中。选择性aurora A激酶抑制剂alisertib、抗PD-L1单克隆抗体avelumab以及额外的新型BTK抑制剂和BTK降解剂也在研究中。最后，新的CAR-T细胞疗法正在研发中，目标不同且有些具有同种异体机制。
最后，一些知名疗法的试验正在进行中，包括carfilzomib（Kyprolis; 安进）、ixazomib（Ninlaro; 武田）、lenalidomide（Revlimid, 百时美施贵宝）、nivolumab（Opdivo, 百时美施贵宝）和blinatumomab（Blincyto; 安进）。
“在套细胞淋巴瘤中，一线治疗中BTK抑制剂的期待和CAR-T细胞疗法的普及彻底改变了治疗格局，”作者总结道。“然而，许多病例尚未响应或在CAR-T细胞治疗后复发，一部分患者根本不符合CAR-T治疗的资格。这种MCL患者群体仍然是一项挑战和未满足的临床需求。”涉及许多不同药物类别（包括新旧药物）的大量研究有望产生“有意义的影响”，他们写道，“首先在复发/难治（R/R）疾病中，随后也在早期治疗线中。”
参考文献
- FDA批准brexucabtagene autoleucel用于复发或难治性套细胞淋巴瘤。在线发布于2020年7月27日。访问于2025年7月17日。
- Wang M, Munoz J, Goy A. KTE-X19 CAR T细胞治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤。N Engl J Med. 382(14):1331-1342. doi:10.1056/NEJMoa1914347
- Cencini E, Calomino N, Franceschini M. 套细胞淋巴瘤患者的生存结果：一项回顾性、15年的现实生活研究。Hematol Rep. 16(1):50-62. doi:10.3390/hematolrep16010006
- Boccellato E, Comba L, Tavarozzi R. 套细胞淋巴瘤（MCL）的下一代疗法：CAR-T细胞治疗后复发/难治的治疗格局演变。Cancers (Basel). 17(13):2239. doi:10.3390/cancers17132239.
- Duarte C, Major A. TP53突变套细胞淋巴瘤的治疗：为特定人群选择最佳方案。ASCO Daily News. 2025年4月23日。访问于2025年7月17日。
- Kumar A, Soumerai J, Abramson JS. Zanubrutinib, obinutuzumab和venetoclax用于一线治疗具有TP53突变的套细胞淋巴瘤。Blood. 145(5):497-507. doi:10.1182/blood.2024025563.
- Iacoboni G, Navarro V, Martin-Lopez AA. CAR-T细胞治疗前近期接受苯达莫司汀治疗对接受嵌合抗原受体T细胞治疗的大型B细胞淋巴瘤患者结局的负面影响。J Clin Oncol. 2025;42(2). doi:10.1200/JCO.23.01097
- FDA授予pirtobrutinib加速批准用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。FDA。在线发布于2023年12月7日。访问于2025年7月17日。
- Gilmelius I, Kim WS. Zilovertamab vedotin单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤：多中心、开放标签、二期Waveline-006研究队列a。Blood. 2024;144((suppl 1)):4405. doi:10.1182/blood-2024-205897
- Phillips TJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F. Glofitamab在复发/难治性套细胞淋巴瘤中的结果：一项I/II期研究。J Clin Oncol. 2024;43(3). doi:10.1200/JCO.23.02470
- DiBlasi R, LeGouill S, Bachy E. 抗CD19 CAR T细胞治疗失败后侵袭性B细胞淋巴瘤患者的结局：DESCAR-T分析。Blood. 2022;140(24):2584-2593. doi:10.1182/blood.2022016945
【全文结束】
