卵巢对于维持女性生殖和内分泌功能至关重要。已知卵巢的衰老速度快于其他器官，但目前尚无有效方法能减缓这一过程。卵巢衰老会降低生育能力，增加妊娠并发症的风险，并最终导致绝经。
除了对生殖健康的影响，卵巢衰老伴随的雌激素和孕激素波动还会影响骨骼健康、心血管功能、免疫系统、认知能力、睡眠和能量代谢。
“谈论预防卵巢衰老时，这不仅仅是生育问题。” —— 奥古斯托·施奈德教授
卵巢衰老的特征
女性出生时，卵巢中卵泡包被的卵母细胞数量是有限的，这些卵泡会随时间推移而消耗殆尽。传统上认为，生殖功能的衰退是由卵巢储备（即剩余卵泡的数量）决定的。
卵泡包被的卵母细胞随时间推移会发生什么变化？
在卵巢中，卵母细胞处于原始卵泡的休眠状态。它们可能经历以下过程之一：
- 原始卵泡激活：单个卵泡被招募离开休眠状态，进入生长期，经历成熟步骤直至排卵，释放卵母细胞。
- 闭锁：一种卵泡退化的凋亡细胞死亡形式。这可能是一种清除劣质卵母细胞的保护机制。
- 保持静息状态。
“最新证据表明，生殖衰老中还有其他的重要参与者，例如随年龄增长而增加的卵巢炎症和纤维化，”佩洛塔斯联邦大学副教授奥古斯托·施奈德教授告诉《技术网络》。
施奈德的研究表明，西方饮食和高脂饮食不影响卵巢卵泡的数量，反而会促进衰老的其他标志性特征，如炎症。
他说：“尽管卵泡数量保持稳定，但高脂饮食和西方饮食损害了卵母细胞的质量，同时也降低了怀孕率。” “这表明，生殖衰老导致的生育能力下降并不仅仅是卵泡数量的问题；它可能根据触发因素的不同，通过不同的通路受到损害。”
另一项研究确定，卵巢基质内的纤维化会损害卵母细胞的释放，从而阻止排卵，进而影响怀孕。纤维化是对组织损伤或炎症的反应，其特征是细胞外基质过度沉积和结缔组织扩张。
在该研究中，研究人员发现纤维化的细胞外基质沉积导致了年龄和肥胖诱导的卵巢功能障碍，并指出线粒体功能障碍是纤维化的触发因素。
他们还发现，抗纤维化药物可用于清除纤维化胶原蛋白，并恢复生殖衰老的肥胖小鼠的排卵。
建立生物衰老的时间线
如果将卵泡消耗作为衡量卵巢衰老的指标，似乎存在一个与时间衰老同步的缓慢而稳定的下降过程。
“当我们观察卵巢衰老的其他标志物，如炎症和纤维化时，时间线是不同的，”施奈德解释道。
在生殖生命早期，炎症和纤维化程度会增加，一些研究认为这与反复排卵有关，排卵造成轻微的组织损伤需要修复。
施奈德解释说，在小鼠中（通常繁殖期约为12-14个月），炎症和纤维化从大约6-9个月大时开始显著增高，而卵巢卵泡储备的消耗在12个月时最为显著。
“我们仍需要更多研究来完全厘清这些不同的衰老时间线是如何相互作用的，”施奈德说。
随年龄变化的生态系统
卵巢周围的细胞和组织也随年龄而变化，并在生育能力下降速度方面起着关键作用。
利用小鼠和人类卵巢的3D成像技术，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员绘制了正常衰老的图谱。
他们发现，在人类卵巢中，卵母细胞聚集在“小囊”中。
“这些小囊表明，即使在一个卵巢内，卵子周围的环境也可能影响其存留时间和成熟程度，”该研究的资深作者、加州大学旧金山分校妇产科和生殖科学教授戴安娜·莱尔德博士说。
神经系统在卵巢健康中的作用
该研究还确定了卵巢中的关键支持细胞，包括通常与神经系统相关的神经胶质细胞。它们经常与参与“战斗或逃跑”反应的交感神经相关联，形成密集的网络，并随年龄增长而变得更加密集。
在小鼠中消融这些神经会增加储备卵子的数量。然而，其中能够成熟的卵子较少，这表明神经系统参与促进卵泡招募，因此在卵巢衰老中可能发挥作用。
“这一切都指向一个全新的研究方向，即关于神经、血管和其他细胞类型如何与卵子进行沟通，”莱尔德说。“它告诉我们，卵巢衰老不仅仅是卵子细胞的问题，而是涉及到它们的整个生态系统。”
免疫细胞也参与衰老过程
西北大学的研究还发现了一些与卵巢衰老相关的免疫细胞。
多核巨细胞（MNGCs）来源于巨噬细胞，与全身的慢性炎症有关，但也出现在衰老的卵巢中。研究人员发现，这些MNGCs可能在清除细胞碎片中发挥作用——它们具有与细胞降解、免疫功能和高代谢活性相关的分子特征。
“这些细胞很可能出现在衰老的卵巢中，以补偿在清除细胞碎片的正常过程中出现的缺陷。然而，MNGCs可能还会带来额外的后果，因为它们具有独特的免疫谱，”该研究的主要作者奥布里·康弗斯博士说。“我认为这是该生物学最有趣的方面之一——MNGCs最初可能试图维持体内平衡，但随后可能对组织产生有害后果。”
绘制卵巢及其周围组织随年龄变化的“路线图”，为研究不同环境、条件或饮食干预对卵巢衰老的影响提供了一个起点。
热量限制能否影响卵巢衰老？
热量限制（在不造成营养不良的情况下，将热量摄入减少约30%）已在多种物种中被广泛证明可以延长寿命并预防与年龄相关的疾病。
已知热量限制通过抑制雷帕霉素靶蛋白和胰岛素样生长因子1，激活去乙酰化酶蛋白家族和AMP依赖性激酶来改变线粒体活性。它还能减少氧化损伤，并具有抗炎作用。
“具体在卵巢中，无论从什么年龄开始饮食干预，热量限制都能减少小鼠原始卵泡的激活，”施奈德说。这有助于维持卵泡储备。
在停止热量限制并让小鼠恢复自由进食后，卵泡储备仍能保持较高水平，有效地延长了生殖寿命。
“我们最近未发表的数据表明，这并不依赖于任何特定的宏量营养素，可能既取决于热量限制本身，也取决于禁食窗口期，”施奈德说。“我们还发现，热量限制可以减少卵巢的炎症和纤维化。”
施奈德警告说，热量限制也有副作用：“当小鼠处于热量限制饮食状态时，排卵和周期会被抑制。因此，虽然热量限制保护了卵巢储备，但它使得小鼠很难受孕，因为它们无法规律排卵。”
“如果我们能延缓卵巢衰老，我们不仅能延长生育期，还能推迟更年期，并保护女性的长期代谢健康。” —— 奥古斯托·施奈德教授
将衰老研究应用于人类
尽管热量限制在实验室中能减缓卵巢衰老，但在现实世界中将其应用于人类面临着诸多挑战。
“我认为最终目标是将我们的发现转化为临床试验，以了解饮食如何影响人类的卵巢衰老，”施奈德说。“然而，严格的热量限制对于人类长期坚持来说是极其困难的。”
施奈德在小鼠中的研究强调，热量限制对卵巢衰老的影响在较长时期内更为明显，这相当于人类的几十年。虽然减肥通常能改善生育能力，但如此长时间地极端节食可能会减少排卵，并对生育能力产生负面影响。
“关于肥胖对卵巢衰老的影响以及预防或逆转这种损伤的方法，我们的知识也存在空白，”施奈德指出。
他关于热量限制的大部分工作都使用瘦小鼠，但肥胖小鼠对这种干预的反应可能不同。“这目前至关重要，因为女性正在推迟生育，同时肥胖率也在上升。这种结合可能对生育能力非常不利，”他说。
理解衰老机制
未来的研究可能会专注于将卵泡激活和排卵解耦，从而在允许排卵和怀孕的同时维持卵泡储备。通过识别调节卵泡激活的机制，可以设计出对抗卵巢衰老、甚至可能延长生育能力的药物疗法。
“我们观察到，一种mTOR抑制剂——雷帕霉素，在预防卵巢衰老方面具有令人鼓舞的效果，”施奈德说。在小鼠中，施奈德及其同事比较了雷帕霉素治疗与30%热量限制的效果，发现这两种干预措施都增加了原始卵泡的数量。
“如果我们能找出如何在不停止排卵的情况下控制原始卵泡的激活，我们就能在不影响生育能力的情况下预防卵巢衰老，并找到可以应用于人类的方法，”施奈德解释道。
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