抗体-药物偶联物（ADC）已成为治疗急性髓系白血病（AML）前景广阔的靶向疗法。然而，大多数ADC会与正常造血干细胞和髓系祖细胞发生脱靶结合，导致不良血液学毒性，治疗窗口狭窄，从而限制了其在适合接受强化根治性治疗的年轻且身体状况良好的AML患者中的临床应用。携带高水平糖胺聚糖癌胚硫酸软骨素（ofCS）的蛋白聚糖在实体癌中大量表达，但在正常成人组织中不表达或表达水平很低。在此，我们报告了AML患者骨髓（BM）细胞以及来自这些患者的患者来源异种移植（PDX）中ofCS水平很高，而来自健康个体的骨髓细胞ofCS水平低或无法检测到。一致地，一种抗ofCS抗体显示出与AML细胞的结合和内化，并且抗ofCS ADC在体外有效杀伤AML细胞。此外，与对照组相比，抗ofCS ADC治疗显著延长了AML PDX的生存期，并且毒性较低。因此，抗ofCS ADC可能为AML患者（包括那些无法接受或对当前强化根治性疗法无反应的患者）提供一种有效且毒性可接受的治疗方案。总之，据我们所知，本研究首次证明，像ofCS这样的糖胺聚糖是一个可成药的靶点，可用于开发有效的基于抗体的AML疗法。
关键点
- ofCS在AML患者的骨髓细胞上大量存在，但在健康参与者的骨髓细胞上则没有。
- 一种抗ofCS ADC能有效结合并杀伤ofCS阳性的AML细胞，同时不损伤正常骨髓细胞。
摘要
抗体-药物偶联物（ADC）已成为治疗急性髓系白血病（AML）前景广阔的靶向疗法。然而，大多数ADC会与正常造血干细胞和髓系祖细胞发生脱靶结合，导致不良血液学毒性，治疗窗口狭窄，从而限制了其在适合接受强化根治性治疗的年轻且身体状况良好的AML患者中的临床应用。携带高水平糖胺聚糖癌胚硫酸软骨素（ofCS）的蛋白聚糖在实体癌中大量表达，但在正常成人组织中不表达或表达水平很低。在此，我们报告了AML患者骨髓（BM）细胞以及来自这些患者的患者来源异种移植（PDX）中ofCS水平很高，而来自健康个体的骨髓细胞ofCS水平低或无法检测到。一致地，一种抗ofCS抗体显示出与AML细胞的结合和内化，并且抗ofCS ADC在体外有效杀伤AML细胞。此外，与对照组相比，抗ofCS ADC治疗显著延长了AML PDX的生存期，并且毒性较低。因此，抗ofCS ADC可能为AML患者（包括那些无法接受或对当前强化根治性疗法无反应的患者）提供一种有效且毒性可接受的治疗方案。总之，据我们所知，本研究首次证明，像ofCS这样的糖胺聚糖是一个可成药的靶点，可用于开发有效的基于抗体的AML疗法。
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