成千上万种细菌和其他微生物生活在人类肠道中，支持健康的消化、免疫、代谢等功能。这些微生物如何免受免疫攻击一直不清楚，但现在由威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究发现，这种对肠道微生物的免疫“耐受”依赖于一种古老的细菌感应蛋白——STING，通常被认为是引发炎症的触发因素。这一令人惊讶的结果可能为炎症性肠病和其他涉及肠道炎症的疾病提供新的治疗方法。
在这项发表在《免疫》杂志上的研究中，研究人员专注于第三组先天淋巴样细胞（ILC3s），这些免疫细胞存在于肠道黏膜层中。他们之前的研究揭示了ILC3s在防止对肠道细菌的免疫攻击方面的重要作用。在新研究中，他们展示了这种关键功能在ILC3s中依赖于STING——适度的STING信号传导诱导免疫耐受，而高水平的STING信号传导则导致ILC3s死亡和耐受性的丧失。
“STING在这种肠道驻留的免疫细胞中具有独特且意想不到的作用，我们认为它可能是未来治疗肠道炎症的靶点，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院医学教授、胃肠病学和肝病学基础研究负责人以及吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所成员Gregory Sonnenberg博士说。
先天淋巴样细胞通常作为黏膜表面（如呼吸道和肠道）的“第一反应者”。Sonnenberg实验室发现了RORgt+抗原呈递细胞，其中包括一部分ILC3s，并在2022年还发现，这种特定的ILC3s子集可以通过向免疫抑制T细胞（称为调节性T细胞或Treg细胞）呈递微生物片段来诱导对特定肠道微生物的免疫耐受。在新研究中，研究人员试图确定这些ILC3s是如何首先检测到肠道细菌的。
尽管免疫细胞通常通过各种细菌特异性传感器蛋白质来检测细菌，但研究小组发现，在小鼠中，诱导耐受性的肠道ILC3s通过STING感知细菌。从进化角度来看，STING是已知生物学中最古老的微生物传感器之一，大多数动物中都存在。STING信号传导可以直接或间接地被包括细菌产生的分子在内的多种触发因素激活。
虽然STING信号传导在大多数免疫细胞中是促炎的，但研究人员发现，这些肠道ILC3s中的细菌相关STING信号传导会导致这些免疫细胞迁移到附近的淋巴结，与Treg细胞进行抗炎、耐受性诱导的相互作用。他们还观察到，当ILC3s中的STING传感器被删除时，小鼠更容易受到由肠道细菌引起的炎症的影响。
令科学家们惊讶的是，他们发现高水平的STING信号传导，由普遍存在的炎症性肠道环境驱动，也会通过杀死ILC3s来逆转免疫耐受。通过与吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所活细胞库的合作，研究人员在炎症性肠病患者的肠道组织中发现了这种过度活跃的STING信号传导和ILC3耗竭的证据。
“STING在肠道中的关键功能一直存在争议——一些研究发现它是抗炎的，而另一些研究发现它是促炎的，”该研究的第一作者兼共同通讯作者、Sonnenberg实验室的微生物学和免疫学讲师赵文庆博士说。“我们的发现为这个谜题提供了一个解决方案。”
这项研究帮助科学家们理解哺乳动物如何适应其肠道中的细菌宿主。对于Sonnenberg博士和赵博士来说，这些结果还表明，通过调节STING信号传导以使其处于耐受性诱导范围内，甚至补充丢失的ILC3s，可能是对抗肠道炎症的强大治疗策略。
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