2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了四种完全未纳入美国受试者的新药——EXBLIFEP（复杂尿路感染）、PIASKY（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）、TEVIMBRA（食管癌PD-1药物）和UNLOXCYT（手术/放疗不可治愈的晚期皮肤鳞状细胞癌）。这一罕见决策标志着FDA在全球临床数据采信政策上的重要转向。
零美国受试者药物案例解析
EXBLIFEP（头孢吡肟/恩美他唑巴坦组合）
- 开发商：德国Allecra Therapeutics
- 适应症：成人复杂尿路感染（cUTI）
- 关键数据：主要在欧洲开展的III期双盲随机对照试验，显示疗效显著优于哌拉西林+他唑巴坦。因欧洲cUTI患者菌群特征与美国相似，获得FDA合格抗菌药物资格（QIDP）。
PIASKY（crovalimab）
- 开发商：罗氏（瑞士）与中外制药（日本）联合开发
- 适应症：12岁以上PNH患者长期维持治疗
- 突破点：首个皮下给药补体抑制剂。通过COMMODORE 2全球研究数据与依库珠单抗对比，采用历史对照和外部验证模型，解决美国极低发病率难题。
TEVIMBRA（替雷利珠单抗）
- 开发商：中国百济神州
- 适应症：既往化疗失败的局部晚期/转移性食管鳞癌
- 数据逻辑：RATIONALE 302/305中国、日本、韩国研究显示总生存期显著延长。通过亚裔-高加索人群免疫组学比较和PD-1药物荟萃分析获得人群适应性认可。
UNLOXCYT（cosibelimab）
- 开发商：美国CheckPoint Therapeutics
- 适应症：无法手术/放疗的晚期皮肤鳞癌
- 审批路径：单臂试验结合历史对照审批。全人源化PD-L1抗体与度伐利尤单抗、阿特珠单抗机制高度一致。
FDA政策转向的三大驱动力
制度性加速审评需求
自《21世纪治疗法案》实施后，2022年37个获批新药中有24个基于单臂试验数据。新冠疫情加速推动FDA发展"合规弹性"策略，在保持科学严谨性的同时适度接受非美国研究数据。
临床成本与效率压力
美国临床试验成本、招募费用及行政负担居全球高位。罕见病及靶向治疗领域，跨国试验或亚洲高发地区数据成为更优选择。据Velocity公司2025年数据显示，美国临床资源分配优势已显著弱化。
技术演进与人群适配
针对特定基因型/人群的药物（如PIASKY对亚洲PNH患者、TEVIMBRA对东亚食管鳞癌患者）采用"外国目标人群"数据获批，常伴随标签限制。这反映真实世界证据（RWE）与统计外推法的深度整合。
中美数据互信的结构性障碍
监管信任差距
- 伦理审查：对GCP合规性、知情同意充分性的质疑
- 数据可追溯性：重复FDA/ICH检查缺失导致数据溯源能力不足
- 互认机制：ICH成员资格与高强度跨境监管协作存在断层
- 商政关联：中美贸易技术竞争对创新药注册的影响
生物安全政策冲击
2025年1月美国针对"特别关注国家"实施生物数据安全限制，6月FDA暂停涉及美国细胞赴华基因编辑回输的试验审批，CAR-T及基因编辑领域合作受阻。
中国药企破局策略
全球临床整合转型
- 多国同步注册设计：百济神州替雷利珠单抗通过中美双启动模式、设立海外医学团队提升数据透明度
- 跨人群数据桥接：加强多民族药代动力学分析、历史对照荟萃分析
- 申报能力建设：建立FDA经验丰富的注册团队，熟悉OPQ/肿瘤部特殊审评要求
信任网络构建
- 与MD安德森、梅奥诊所等顶级PI合作
- 引入国际CRO第三方审计
- 参与FDA-EMA联合滚动审评
结语
FDA的"全球数据窗口"既非完全开放也非绝对封闭。零美国受试者药物获批反映监管从"地理中心主义"向"科学可信度优先"的渐进转型。中国药企需超越技术合规层面，通过伦理标准对接ICH、推动真实世界证据互认、参与国际标准制定，建立"非美国数据+美国补充"的稳定路径。百济神州替雷利珠单抗、君实生物特瑞普利单抗的成功案例，印证本土创新药突破监管壁垒的可行性。
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