斯坦福医学研究人员发现，乳腺癌在所有阶段都可以通过其基因组结构来定义。早期针对这些过程可能会提供意想不到的治疗途径。
乳腺癌可以根据其DNA中的结构变异分为三个主要组别，包括染色体上的癌基因（即致癌基因）重复或放大，以及存在于基因组其他部分之外的小DNA圈。这些变异在癌症发展的早期就已建立，并随着疾病的发展和转移而维持。
了解这些变异在肿瘤进化中的作用及其阻止方法，将有助于医生做出决策，并指出新的靶向治疗干预措施。研究人员相信，这一强有力的分类系统还可以区分最有可能从早期积极干预中受益的乳腺癌患者和那些可以安全推迟此类治疗的患者。
“我的实验室长期以来一直致力于了解侵袭性乳腺肿瘤的起源、它们为什么对治疗有抵抗力以及为什么容易在远处器官复发，”斯坦福癌症研究所的人工智能和癌症基因组学主任、肿瘤学、遗传学和生物医学数据科学教授克里斯蒂娜·柯蒂斯博士说。“这项研究表明，乳腺肿瘤在早期发展阶段就会形成关键的结构变异，从而决定了肿瘤的路径。简而言之，有些肿瘤从一开始就注定要变得恶劣。这强调了强大的生物标志物和早期干预的重要性。”
柯蒂斯是该研究的高级作者，该研究于1月8日发表在《自然》杂志上。正式的博士后学者凯瑟琳·豪拉汉博士、博士后学者莉丝·曼吉安特博士、前研究助理克里斯蒂娜·索托马约尔-维瓦斯和研究生阿尔维娜·阿迪莫尔贾是主要作者。
广泛分类
作为斯坦福癌症研究所人工智能和癌症基因组学的主任，柯蒂斯已经研究乳腺癌肿瘤的演变超过十年。多年来，乳腺癌一直根据其产生的蛋白质受体类型进行广泛分类。具有高水平雌激素或孕激素受体的肿瘤被称为激素受体阳性肿瘤；具有高水平HER-2受体的肿瘤被称为HER-2阳性肿瘤；第三种类型称为三阴性乳腺癌，既不表达激素受体也不表达HER-2。
三阴性乳腺癌约占新诊断病例的10%，通常被认为最难成功治疗，并倾向于早期复发。激素受体阳性的癌症是最常见的，通常可以通过激素疗法、化疗、手术和放疗的组合成功治疗。HER-2阳性乳腺癌占所有病例的15%到20%，虽然具有侵袭性，但可以用阻断HER-2活性的药物成功治疗。
2012年，柯蒂斯和她的同事使用机器学习技术比较了患者健康细胞的DNA序列与其乳腺肿瘤的DNA和RNA序列。这提供了肿瘤可能发展出的任何遗传改变的分子快照，以及这些改变对细胞基因何时以及如何表达的影响。该研究确定了11个临床上重要的亚组——比以前基于受体表达确定的亚组多得多。这些亚组有不同的预后，但当时尚不清楚如何利用这些信息来指导患者护理。
随后对75,000名雌激素受体阳性乳腺癌患者的研究表明，即使在五年激素治疗后，即使是在临床风险最低的组别中，乳腺癌复发仍然继续发生。柯蒂斯和她的同事想知道为什么会这样，以及他们定义的亚组是否能更好地划分这种风险。
2019年，他们表明，将乳腺肿瘤的受体状态与其亚组分类叠加可以预测哪些激素受体阳性肿瘤可能在初次诊断和治疗多年后复发。具体来说，八个雌激素受体阳性亚组中有四个比其他亚组更有可能在诊断后的10年或20年后复发。结合这四个高风险组，他们发现，四分之一的激素受体阳性、HER-2阴性乳腺肿瘤患者在初次诊断几十年后仍有近50%的复发风险。这种升高的复发风险甚至超过了三阴性乳腺癌患者的复发风险，并类似于HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗（也称为赫赛汀）批准之前的复发风险，这种药物改变了患者的预后。
这种方法还可以识别出那些不太可能在初次诊断和治疗五年后复发的三阴性肿瘤患者，以及那些更有可能复发的患者。这种类型的患者分层有助于确定谁可能需要在疾病早期接受积极治疗或在随后几年进行更密集的监测，以及其他可以安全绕过更严厉治疗方案的患者。
但亚组之间差异的驱动因素仍不完全清楚。
“我们想退一步，”柯蒂斯说。“每个高风险亚组都有拷贝数事件——涉及基因组不同区域的特定致癌基因的重复或放大。这些基因组拷贝数变化模式与HER2阳性疾病的模式相似。如果我们以无偏见的方式观察这些肿瘤并解构这些不同类型的突变，我们能从中了解到什么？我们会发现不同的东西吗？”
基因组架构分析
当柯蒂斯和她的团队评估了近2,000例乳腺癌（从导管原位癌（0期）到晚期转移性疾病（4期））的基因组架构——即癌细胞DNA中的突变和结构变异时，他们发现可以将肿瘤分为三组，基于其基因组中的异常。
他们发现，高风险的激素受体阳性亚组与HER-2阳性亚组强烈重叠：每个亚组都有复杂的但局部的致癌基因放大，以及充满致癌基因的小DNA圈，称为染色体外DNA（ecDNA）。最近的其他研究表明，ecDNA经常忽视正常的细胞调控机制，是癌症生长和进化的关键驱动因素。
“我们有两种不同的分子亚型，在临床上我们以不同的方式治疗，但它们在染色体不稳定模式上有强烈的重叠，”柯蒂斯说。
三阴性肿瘤的基因组在全球范围内不稳定，累积了基因组范围内的改变；其中一部分还显示出DNA损伤修复能力不足的迹象。“整个基因组显示出疤痕，”柯蒂斯说。“它不仅限于特定的致癌基因。”
相比之下，普通的激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌具有相对稳定的基因组，复发风险典型。
定义每个组别的结构变异在疾病最早阶段就存在，并随着肿瘤的生长和扩散而维持。它们还与免疫细胞是否以及如何浸润和响应肿瘤相关。
了解结构变异和基因组架构在癌症发展中的基础重要性可以提示新的治疗选择。例如，研究人员推测，旨在针对BRCA1和BRCA2突变患者受损DNA修复通路的现有药物也可能使大约13%的DNA修复缺陷、雌激素受体阳性乳腺癌患者受益。其他依赖于局部放大和ecDNA的肿瘤可能对靶向其各自驱动因素或随之而来的复制压力的化合物敏感。其他方法可能直接靶向传播这些事件的突变过程。
“这些早期的、有时是灾难性的突变事件发生在肿瘤诊断前几十年，强调了早期干预的机会，”柯蒂斯说。“尽管其基因组复杂，但肿瘤的进化路径有限。我们现在了解了这些复杂改变如何以及何时出现及其伴随的脆弱性。”
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