衰老的特征是生理完整性逐渐丧失，导致功能受损和死亡风险增加。衰老的标志是指在所有经历生物衰老的生物体中发生的生化变化类型，这些变化导致生理完整性逐渐丧失、功能受损，最终导致死亡。这些标志最初在2013年的一篇里程碑式论文中被列出[1]，旨在概念化生物衰老的本质及其潜在机制。
对于这些相互关联的标志，已提出以下三个前提条件[2]：
- "它们会随着年龄增长而显现"
- "通过实验强化它们会加速衰老过程"
- "通过治疗干预对它们进行调节，可以减缓、停止或逆转衰老"
概述
随着时间推移，几乎所有生物体都会经历衰老的渐进且不可逆增加，以及随之而来的身体系统功能正常丧失。由于衰老是包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等主要人类疾病的主要风险因素，因此描述和分类衰老所涉及的各类变化非常重要。
在十年后，这篇被广泛引用的原始论文的作者于2023年1月更新了所提出的标志集3。在这篇新的综述中，增加了三个新的标志：大自噬、慢性炎症和菌群失调，总计提出12个标志[2]。
原始论文中的九个衰老标志被分为以下三类[1]：
主要标志（损伤原因）
- 基因组不稳定性
- 端粒缩短（或[2]端粒损耗）
- 表观遗传改变
- 蛋白质稳态丧失
- 大自噬
拮抗性标志（对损伤的反应）
- 营养感应失调
- 线粒体功能障碍
- 细胞衰老
整合性标志（表型罪魁祸首）
- 干细胞耗竭
- 细胞间通讯改变
- 慢性炎症
- 菌群失调
主要标志是细胞损伤的主要原因。拮抗性标志是对主要标志表现的拮抗性或补偿性反应。整合性标志是前两组标志的功能结果，导致与衰老相关的进一步功能恶化[1]。
还有一些提出的进一步标志或潜在机制，可能驱动多个这些标志。
衰老标志详解
每个标志的选择都试图满足以下标准[1]：
- 在正常衰老过程中显现；
- 通过实验增加其程度会加速衰老；
- 通过实验修正它能够减缓正常衰老过程并延长健康寿命。
这些条件在每个标志中得到不同程度的满足。由于科学尚未找到在生物体内修正这些问题的可行方法，最后这一标准在许多标志中并未得到验证。
基因组不稳定性
基因组的正常功能是细胞和整个生物体顺利运作的最重要前提之一。长期以来，遗传密码的改变一直被认为是衰老的主要因果因素之一4。在多细胞生物中，基因组不稳定性是致癌作用的核心[6]，在人类中，它也是某些神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症或肌强直性营养不良）的因素。
DNA中的异常化学结构（"自然发生的DNA损伤"）主要通过氧化应激和环境因素形成[7]。许多分子过程持续工作以修复这种损伤[8]。不幸的是，结果并不完美，因此损伤会随着时间积累[4]。几篇综述文章表明，DNA修复不足导致DNA损伤（"自然发生的DNA损伤"）积累增加，会引起早衰；而增强DNA修复则有助于延长寿命[9]。
端粒缩短
人类染色体（灰色）由端粒（白色）覆盖。端粒是线性染色体末端与特殊蛋白质相关的重复核苷酸序列区域。它们保护染色体DNA的末端区域免受持续降解，并通过防止DNA修复系统将DNA链末端误认为是双链断裂来确保线性染色体的完整性。
端粒缩短与衰老、死亡率和衰老相关疾病有关。正常衰老与人类和小鼠的端粒缩短相关，对基因改造动物模型的研究表明端粒侵蚀与衰老之间存在因果联系[10]。Leonard Hayflick证明，正常的人类胎儿细胞群体在细胞培养中会分裂40至60次，然后进入衰老阶段。每次细胞经历有丝分裂时，每条染色体末端的端粒都会略微缩短。一旦端粒缩短到临界长度，细胞分裂就会停止[11]。当需要停止不受控制的细胞增殖（如癌症）时，这是有用的，但当正常功能的细胞在需要时无法分裂时，这是有害的。
一种名为端粒酶的酶在配子和干细胞中延长端粒[12]。人类端粒酶缺乏与几种与组织再生能力丧失相关的衰老相关疾病有关[13]。研究还表明，当端粒酶在端粒酶缺乏的小鼠中重新激活时，可以逆转早衰现象[14]。在真核生物中，shelterin蛋白复合物除了保护端粒免受DNA修复外，还调节端粒酶活性。
表观基因组改变
DNA压缩——DNA链缠绕在组蛋白周围，形成线圈，再缠绕成更大的线圈，最终构成染色体。在构成基因组的所有基因中，只有一部分在任何给定时间表达。基因组的功能不仅取决于其核苷酸的特定顺序（基因组因素），还取决于DNA链的哪些部分缠绕在组蛋白上从而变得不可访问，以及哪些部分解开并可用于转录（表观基因组因素）。根据特定细胞所处的组织类型和环境需求，组蛋白可以被修饰以按需打开或关闭特定基因[15]。这些修饰发生的位置、时间和程度的概况（表观遗传概况）随着衰老而变化，关闭有用基因并开启不必要的基因，破坏细胞的正常功能[16]。
例如，sirtuins是一类蛋白质去乙酰化酶，促进DNA与组蛋白的结合，从而关闭不必要的基因[17]。这些酶使用NAD作为辅因子。随着衰老，细胞中NAD的水平下降，sirtuins适时关闭不需要的基因的能力也随之下降。降低sirtuins的活性与加速衰老相关，而增加其活性已被证明可以抵御几种与年龄相关的疾病18。
蛋白质稳态丧失
蛋白质稳态是维持细胞功能所需的所有蛋白质在其适当形状、结构和丰度方面的稳态过程[20]。蛋白质错误折叠、氧化、异常切割或不期望的翻译后修饰可能产生功能失调甚至有毒的蛋白质或蛋白质聚集体，阻碍细胞的正常功能[21]。尽管这些蛋白质不断被清除和回收，但受损或聚集蛋白质的形成随年龄增加而增加，导致蛋白质稳态逐渐丧失[22]。这可以通过热量限制[23]或给予雷帕霉素来减缓或抑制，两者都是通过抑制mTOR通路[24]。
营养感应失调
营养感应是细胞识别和响应葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等宏量营养素浓度变化的能力。在营养丰富时期，通过各种途径诱导合成代谢，其中研究最深入的是mTOR通路[25]。当能量和营养稀缺时，AMPK受体感知这种情况并关闭mTOR以节省资源[26]。
在生长中的生物体中，生长和细胞增殖很重要，因此mTOR上调。在完全长成的生物体中，mTOR激活信号在衰老过程中自然下降[27]。研究发现，在成年小鼠中强行过度激活这些通路会导致加速衰老和癌症发病率增加[28]。抑制mTOR的方法，如饮食限制或给予雷帕霉素，已被证明是延长蠕虫、果蝇和小鼠寿命的最有效方法之一29。
线粒体功能障碍
线粒体是细胞的动力源。不同的人类细胞含有从几个到2500个线粒体不等[31]，每个线粒体将碳（以乙酰辅酶A形式）和氧气转化为能量（以ATP形式）和二氧化碳。
在衰老过程中，线粒体的效率往往下降。原因仍不太清楚，但怀疑有几种机制：生物合成减少[32]、线粒体DNA损伤和突变积累、线粒体蛋白质氧化，以及线粒体自噬导致的质量控制缺陷[33]。
功能失调的线粒体通过干扰细胞内信号传导34和触发炎症反应[36]促进衰老。
细胞衰老
在某些条件下，细胞会退出细胞周期而不死亡，而是变得休眠并停止其正常功能。这被称为细胞衰老。衰老可由多种因素引起，包括端粒缩短[37]、DNA损伤[38]和应激。由于免疫系统被编程为寻找和消除衰老细胞[39]，衰老可能是身体清除无法修复的细胞的一种方式。
细胞衰老与衰老之间的联系有多个方面：
- 衰老细胞的比例随年龄增长而增加[40]
- 衰老细胞分泌炎症标记物，可能促进衰老[41]
- 清除衰老细胞已被发现可以延缓与年龄相关的疾病发作[42]
干细胞耗竭
干细胞是未分化或部分分化的细胞，具有自我更新和分化为特化细胞类型的独特能力。受精后的最初几天，胚胎几乎完全由干细胞组成。随着胎儿生长，细胞增殖、分化并在生物体内承担其适当功能。在成人中，干细胞主要位于经历逐渐磨损的区域（肠道、肺、黏膜、皮肤）或需要持续补充的区域（红细胞、免疫细胞、精子细胞、毛囊）。
再生能力的丧失是衰老最明显的后果之一。这主要是因为干细胞的比例及其分裂速度随时间逐渐降低[43]。研究发现，干细胞再生可以在生物体水平上逆转一些衰老效应[44]。
细胞间通讯改变
不同组织及其组成的细胞需要以严格控制的方式协调工作，以便整个生物体能够正常运作。实现这一目标的主要方式之一是将信号分子分泌到血液中，这些分子到达其他组织，影响其行为45。这些分子的概况随着我们年龄的增长而变化。
细胞信号传导生物标志物中最显著的变化之一是"inflammaging"（炎症性衰老），即随着年龄增长，全身发展出慢性低度炎症[47]。炎症的正常作用是将身体的免疫系统和修复机制招募到特定受损区域，直到损伤和威胁存在。全身持续存在的炎症标记物会耗尽免疫系统并损害健康组织[48]。
研究还发现，衰老细胞分泌一组特定的分子，称为SASP（衰老相关分泌表型），可诱导邻近细胞衰老[49]。相反，针对一种组织延长寿命的操作也可以减缓其他组织的衰老过程[50]。
进一步标志
本节需要扩展。您可以通过添加内容来帮助完善。(2023年3月)
这些可能构成进一步的标志或潜在机制，驱动多个这些标志。
- 内源性逆转录病毒的复活可能是"细胞衰老和组织衰老的标志和驱动力"，因为人类基因组中的逆转录病毒可以从休眠状态被唤醒并促进衰老，而这一过程可以通过中和抗体阻断51
替代概念模型
七支柱衰老模型 2014年，其他科学家定义了一个略有不同的衰老概念模型，称为"七支柱衰老模型"，其中仅包含"衰老的标志"中的三个（干细胞与再生、蛋白质稳态、表观遗传学）[53]。七支柱模型强调了所有七个支柱之间的相互关联，而九个衰老标志模型并未突出这一点[54]。
与其他疾病或标志的联系
原始论文的作者将各种"癌症的标志"与衰老的标志进行了合并或链接[55]。
作者还得出结论，这些标志不仅彼此相互关联，还"与最近提出的健康标志相关联，健康标志包括空间区室化的组织特征、稳态维持和对压力的适当反应"2
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