研究人员已揭示人类细胞中某些分子“门控”的详细结构图
俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的科学家在两项新研究中，揭示了人类细胞内特定分子“门控”的详细结构图——这一发现可能为癌症、脑部疾病、听力损失及动脉粥样硬化（动脉斑块积聚）等病症开辟新疗法。
该研究由OHSU医学院和奈特心血管研究所心血管医学、生理学与生物化学副教授斯蒂文·E·曼苏尔（Steven E. Mansoor）博士实验室主导。其团队长期研究一组名为P2X受体的蛋白质，这类受体位于细胞表面，负责检测三磷酸腺苷（ATP）——该分子在细胞内主要作为能量来源。
当ATP因细胞应激或损伤泄漏到细胞外时，P2X受体便如同警报器，触发与炎症、疼痛和感官处理相关的反应。
“细胞外ATP是一种普遍的危险信号，”曼苏尔表示，“当其在细胞外积聚时，P2X受体会感知并改变细胞反应。在原子层面理解这些受体，是设计能精准调控其活性药物的关键。”
绘制与炎症相关的受体图谱
发表在《自然通讯》杂志的最新研究中，科研人员分析了人类P2X7受体的分子结构。该蛋白与癌症、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等炎症性疾病密切相关。尽管多年努力，目前尚无靶向P2X7的药物成功上市，部分原因是动物模型中有效的药物在人体试验中效果不佳。
基于曼苏尔与研究生亚当·奥肯（Adam Oken）此前确定的大鼠P2X7受体关闭机制研究，团队首次绘制出药物如何关闭人类P2X7受体的图谱。研究明确了人类受体与动物模型受体的差异，这对定制适配人类受体结合口袋的药物至关重要。
利用该信息，研究人员联合全球团队设计出一种名为UB-MBX-46的新化合物。该化合物完美契合人类受体的结合口袋，可高精度、高强度地阻断人类受体。
“这是我们首次可视化人类P2X7受体并真正理解其独特性，”奥肯指出，“凭借这一认知，我们能创造完美匹配人类受体结合口袋的候选药物，如同钥匙匹配锁孔。这让我们对开发更具临床转化潜力的疗法充满希望。”
听力相关受体的新见解
另一项近期发表在《美国国家科学院院刊》的研究聚焦人类P2X2受体。该蛋白与P2X7受体同属一个家族，但主要分布于内耳听觉器官——耳蜗中。
P2X2受体参与听觉过程及耳朵对强噪音的适应机制。某些该受体的基因突变已被证实与听力损失相关。目前尚无有效靶向该受体的药物，且科学家对其功能认知有限。
在波恩大学博士生弗兰卡·韦斯特曼（Franka Westermann）带领下，OHSU研究团队运用冷冻电子显微镜（一种高精度成像技术），捕捉到人类P2X2受体在两种状态下的三维结构：静息状态，以及与ATP结合但脱敏（即失活）的状态。
团队发现了独特的结构特征，并精确定位了听力相关突变的发生区域。
“我们的发现清晰展示了ATP如何结合，以及受体激活后发生的分子级变化，”韦斯特曼解释道，“观察P2X2与P2X7的差异极具指导意义。这将帮助我们设计出更精准靶向特定受体的分子。”
未来疗法的基石
这两项研究共同标志着理解P2X受体如何通过触发炎症和感官变化导致多种疾病的重大进步。
“这是基础性工作，”曼苏尔强调，“通过揭示这些结构，我们正为开发能应对广泛人类疾病的特异性分子奠定基石。我的研究团队正积极推动这一转化方向。”
参考文献：
Oken AC, Turcu AL, Tzortzini E, 等. 基于结构药物设计鉴定的多环支架有效抑制人类P2X7受体. Nat Commun. 2025;16(1):8283.
Westermann FG, Oken AC, Granith PKE, Marimuthu P, Müller CE, Mansoor SE. 听力损失相关人类P2X2受体的亚型特异性结构特征. 美国国家科学院院刊. 2025;122(37):e2417753122.
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