GLP-1受体激动剂的七大新适应症
2024年12月23日 | 阅读时间：11分钟 | Tristan Manalac
作为糖尿病和肥胖症治疗的基石，GLP-1受体激动剂如今已经进入心血管和睡眠呼吸暂停市场，并在癌症、成瘾和神经退行性疾病等多个领域展现出潜力。
周五，礼来公司的减肥药Zepbound（替西帕肽）获得FDA批准，用于治疗伴有肥胖的成人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停，这一扩展先例最初由礼来的主要GLP-1竞争对手诺和诺德设定。今年3月，FDA批准了诺和诺德的Wegovy（司美格鲁肽），用于降低超重或肥胖个体的心血管风险。
GLP-1受体激动剂可以降低血液中的葡萄糖水平，同时减缓食物通过胃肠道的速度及其清除速度，从而抑制食欲。这些效果使GLP-1获得了FDA批准，用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症——同时也使其成为生物制药公司最有利可图的投资机会之一。
2024年11月，Coherent Market Insights的一份报告预测，到2031年，GLP-1市场的规模将达到近560亿美元，而GlobalData在2024年6月的预测则接近两倍——到2033年达到1110亿美元，尽管存在保险和供应方面的障碍。
最近几个月，越来越多的研究关注GLP-1治疗在其他疾病中的潜在应用。虽然这些仍然是初步发现，但它们为该药物类别扩展到更多适应症奠定了基础，进一步增加了其市场潜力。
“GLP-1受体激动剂可能具有更广泛的药理作用，因为这些类似物的肽结构谱与内源性肽相比有所改变，”芝加哥大学麻醉学和重症监护医学教授Yuan Chun-Su在接受BioSpace电子邮件采访时说。他解释说，这些结构变化可能赋予肽疗法新的功能。
据Yuan称，这些额外的效果还可能是由于GLP-1类似物在体内的血浆浓度更高且持续时间更长。
礼来在阻塞性睡眠呼吸暂停方面获得FDA批准
影响全球超过10亿人的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是最常见的呼吸相关睡眠障碍之一，尽管大多数病例未被诊断或未接受治疗。
患有该病的患者会因气道阻塞而干扰或完全阻止正常呼吸。这些阻塞可能表现为打鼾或导致危险的血氧下降，从而触发大脑的关键反射，使患者醒来以便呼吸。
值得注意的是，OSA与肥胖或超重之间有很强的联系。克利夫兰诊所指出，过多的体重是OSA的风险因素，因为它增加了睡眠期间压迫气管的组织量。2017年发表在《睡眠医学和障碍》杂志上的一篇综述文章指出，肥胖与OSA之间存在“线性相关”。
正是这种联系促使礼来成功将其重磅减肥药Zepbound（替西帕肽）扩展到OSA。该公司于2023年6月发布了其III期SURMOUNT-OSA项目的详细结果，表明Zepbound可以显著减轻患有中重度OSA的肥胖患者的疾病严重程度。
诺和诺德下月寻求慢性肾病批准
诺和诺德正试图通过研究与该药物类别已批准适应症密切相关的疾病，扩大GLP-1受体激动剂的治疗范围。
在这种情况下，这家丹麦制药公司定位司美格鲁肽——用于2型糖尿病的品牌名为Ozempic，用于慢性体重管理的品牌名为Wegovy——作为2型糖尿病患者的慢性肾病治疗药物。FDA目前正在审查诺和诺德的扩展申请，并将于2025年1月公布决定，该公司于6月宣布。本月早些时候，诺和诺德宣布欧洲药品管理局允许其在Ozempic的标签上增加减少与肾病相关事件风险的说明。
在糖尿病患者中，高血糖水平会随着时间的推移损害向肾脏供应血液的血管。如果不加以控制，这可能导致肾功能逐渐丧失或肾脏结构异常，这两种情况通常在达到晚期阶段之前没有任何迹象。高血压是糖尿病的常见合并症，也可能产生类似的影响。
根据美国国家肾脏基金会的数据，糖尿病是肾衰竭的首要原因，负责超过40%的新发病例。
在III期FLOW试验中，诺和诺德证明，服用司美格鲁肽的2型糖尿病患者发生主要复合终点（肾功能衰竭、肾功能下降和肾相关或心血管死亡）的可能性降低了24%。司美格鲁肽治疗组患者的任何原因死亡率降低了20%。
礼来在这方面的进展落后于诺和诺德，正在开发其下一代肥胖候选药物retatrutide，以改善肥胖患者的心血管和肾脏结局——尽管该公司并未明确表示该药物正在测试用于慢性肾病。除了GLP-1，retatrutide还靶向并激活GIP和胰高血糖素受体。
诺和诺德、礼来等公司看好GLP-1在MASH中的潜力
最近的研究表明，使用GLP-1受体激动剂可能对肝脏健康有益。
例如，2024年6月，礼来公布了其II期SYNERGY-NASH研究的详细结果，表明替西帕肽可能改善代谢功能障碍相关脂肪肝炎（MASH）患者的纤维化（肝瘢痕）。在52周时，研究发现，高达73%的替西帕肽治疗患者实现了MASH的消失且纤维化没有恶化。此外，高达59%的替西帕肽治疗参与者至少有一个阶段的纤维化改善且MASH没有恶化。
当时，礼来在新闻公告中谨慎表示，SYNERGY-NASH研究并未充分证明替西帕肽可以显著改善纤维化。尽管如此，该公司仍计划将替西帕肽推向MASH。
然而，礼来再次追赶诺和诺德，后者上个月公布了III期ESSENCE研究在MASH中的详细结果。试验显示，在72周的随访中，近63%的司美格鲁肽治疗患者实现了肝炎缓解且纤维化没有恶化；37%的司美格鲁肽治疗患者出现纤维化改善且脂肪肝炎没有恶化。同时，近33%的治疗患者实现了脂肪肝炎缓解和纤维化改善。
根据克利夫兰诊所的说法，脂肪肝疾病是由肝脏中过量脂肪的存在引起的。因此，超重或肥胖会加剧这些肝病的风险，2型糖尿病也是如此。
除了诺和诺德和礼来，勃林格殷格翰正在开发survodutide，这是一种双重胰高血糖素/GLP-1受体激动剂，用于MASH。2月份的一项II期结果显示，83%的患者在48周时未出现纤维化恶化的情况下，经活检证实MASH有所改善，而安慰剂对照组为18.2%。该公司于10月启动了两项survodutide的III期MASH试验。同时，韩美制药正在推进其三重激动剂efocipegtrutide。该候选药物旨在靶向并激活GLP-1、GIP和胰高血糖素受体，旨在比其他单一靶点药物更好地对抗MASH和纤维化。该候选药物目前处于IIb期开发阶段。
诺和诺德、加里亚制药瞄准阿尔茨海默病和帕金森病
上个月，一项真实世界研究表明，诺和诺德的司美格鲁肽与2型糖尿病患者阿尔茨海默病风险降低40%至70%有关，相比之下使用胰岛素治疗的患者风险更高。
几个月前，2024年7月，一项IIb期研究发现，诺和诺德较老的GLP-1疗法利拉鲁肽——用于肥胖的品牌名为Saxenda，用于2型糖尿病的品牌名为Victoza——可以减缓轻度阿尔茨海默病患者的认知衰退。尽管该试验不足以评估利拉鲁肽的认知效应，但其结果显示，经过一年的随访，治疗组患者的认知衰退速度比安慰剂组慢18%。
肥胖与认知之间的关系尚不明确，但并非完全不存在。根据阿尔茨海默病协会的数据，35岁至65岁之间的肥胖可能会使痴呆症的风险增加高达30%。肥胖与高血压、抑郁、社会孤立、低体力活动水平和更高的糖尿病风险有关——所有这些都是痴呆症的已知风险因素。
似乎也有直接的分子联系。2024年1月发表在《转化医学杂志》上的一项研究表明，研究人员阐明了礼来的替西帕肽在激活涉及神经元生长的信号通路及其对高血糖和胰岛素抵抗介导的神经元损伤的保护作用。
诺和诺德正在进行III期EVOKE和EVOKE Plus试验，测试司美格鲁肽在早期阿尔茨海默病患者中的效果。这两项研究的主要完成日期均为2025年9月。
同样位于丹麦的加里亚制药也在针对神经退行性疾病进行研究，KP405是一种首次使用的GLP-1和GIP受体双重激动剂。该公司正在I期试验中测试KP405，作为一种减缓帕金森病进展的治疗方法。
GLP-1受体激动剂也可治疗1型糖尿病
另一种适合GLP-1扩展的疾病是1型糖尿病。
与2型糖尿病不同，1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其特征是由于免疫细胞攻击胰腺中的胰岛细胞而导致胰岛素生成受损。1型糖尿病的确切原因尚不清楚，但潜在因素包括病毒感染、遗传倾向和某些食物或化学物质的暴露。
尽管如此，两种类型的糖尿病都具有核心特征，特别是血液中有害的葡萄糖积累和器官损伤的风险。
由于GLP-1受体激动剂通过响应血糖诱导胰岛素分泌起作用，因此这些药物也可能对1型糖尿病有效。2024年10月发表在《美国医学会杂志》上的一项研究表明，从2010年到2023年，使用GLP-1受体激动剂治疗1型糖尿病患者的比例从0.3%增长到6.6%——这表明即使没有FDA的批准，医生和开药者也看到了该药物类别在这一适应症中的价值。
一些数据支持这一观点。例如，2022年的一项回顾性研究表明，在现实环境中，经过一年的GLP-1受体激动剂治疗后，1型糖尿病患者所需的胰岛素剂量显著降低。同时，2019年的一项综述得出结论，GLP-1疗法可以作为1型糖尿病患者的“重要辅助治疗选择”。
GLP-1受体激动剂降低10种与肥胖相关的癌症风险
2024年7月，《JAMA Network Open》发表了一项大型研究，进一步探讨了GLP-1疗法在肥胖下游的健康益处。
俄亥俄州凯斯西储大学医学院和MetroHealth系统的研究人员重点关注了与肥胖相关的癌症（OAC）——这是一份包含13种恶性肿瘤的清单，其风险因过多脂肪组织的存在而加剧，预后也因之恶化。
使用美国1.13亿患者的电子健康记录，其中超过160万人患有2型糖尿病并接受了GLP-1受体激动剂、胰岛素或二甲双胍治疗，俄亥俄团队发现，与胰岛素相比，GLP-1受体激动剂与多种OAC的风险显著降低有关，但与二甲双胍无关。
例如，接受GLP-1治疗的患者患胆囊癌和脑膜瘤的风险分别比接受胰岛素治疗的患者低65%和63%。GLP-1受体激动剂还使胰腺癌风险降低了59%，肝细胞癌风险降低了53%，卵巢癌风险降低了48%。
总体而言，GLP-1受体激动剂与研究中调查的13种OAC中的10种风险降低有关。
然而，与二甲双胍相比，接受GLP-1治疗的患者患肾癌的风险高出50%以上。
GLP-1受体激动剂在成瘾治疗中显示出潜力
GLP-1受体激动剂在此列表中最出乎意料的非目标益处可能是其在成瘾障碍中的潜在保护作用。
这一领域的研究相对较少，绝大多数是相关性研究，未能建立GLP-1使用与较低的物质滥用风险之间的因果关系。例如，2024年7月，一项仿真试验使用了近22.3万名患者的电子健康记录数据，发现与胰岛素相比，司美格鲁肽与烟草使用障碍风险降低32%有关。
几个月后，2024年9月，一项回顾性队列研究将诺和诺德的GLP-1类似物与较低的阿片类药物过量风险联系起来。与胰岛素和二甲双胍相比，司美格鲁肽分别与阿片类药物过量风险降低58%和54%有关。司美格鲁肽的优势在噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂中最强，分别将阿片类药物过量风险降低了68%和63%。
从神经学角度来看，肥胖和成瘾可能共享失调的多巴胺能途径，从而影响奖励敏感性、自我控制和应激反应。GLP-1受体激动剂是否通过作用于多巴胺级联或通过其他途径抑制成瘾冲动尚未确定。
虽然礼来尚未正式宣布任何试验，但首席执行官David Ricks最近在一次活动中表示，该公司明年将开始对其肥胖药物进行酒精和药物滥用的大规模研究，据Endpoints News报道。
然而，目前，大学和联邦机构在这个领域处于领先地位。例如，美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所正在与北卡罗来纳大学教堂山分校合作，进行一项II期试验，测试司美格鲁肽在酒精使用障碍患者中的效果。
同时，在宾夕法尼亚州立大学，成瘾研究员Patricia Grigson正在进行一项关于诺和诺德的Victoza（利拉鲁肽）在阿片类药物使用障碍患者中的研究。
Grigson在2023年8月告诉BioSpace：“成瘾者对药物有一种真正的生理需求。”GLP-1疗法可以帮助“减少这种强烈的生理需求。”
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