首款KRAS降解剂在胰腺癌和肺癌治疗中展现显著前景
——研究人员表示"此类疗法存在明确的临床未满足需求"
尽管已有多种疗法获批用于治疗包括非小细胞肺癌在内的KRAS G12C突变癌症，但目前尚无针对KRAS G12D突变的靶向疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。I期临床试验结果显示，setidegrasib在既往接受过治疗的晚期KRAS G12D突变胰腺导管腺癌或非小细胞肺癌患者中展现出显著疗效。
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Wungki Park医学博士及其同事在《新英格兰医学杂志》发表报告称：在21名接受600毫克剂量药物作为二线或三线治疗的转移性胰腺导管腺癌患者中，5名患者达到客观缓解，中位无进展生存期和中位总生存期分别为3个月和10.3个月。在31名接受600毫克setidegrasib作为二线、三线或后续治疗的胰腺导管腺癌患者中，6名患者（19%）出现客观缓解。
尽管索托拉西布（Lumakras）和阿达格拉西布（Krazati）等疗法已获批用于治疗包括非小细胞肺癌在内的KRAS G12C突变癌症，但目前尚无针对KRAS G12D突变的靶向疗法获得FDA批准。在胰腺导管腺癌中，KRAS G12C突变异乎寻常地罕见，而KRAS G12D突变则是最常见的致癌驱动因素，发生率为40%。
Park向《今日医学要闻》表示："尽管如此，该靶点历来难以治疗。在转移性环境中，晚期胰腺癌患者在经历两轮既往治疗后目前缺乏标准化疗方案。因此，亟需能更直接有效地靶向该生物学机制的疗法。"他补充道，setidegrasib与其他正在评估的研究药物相比采用了不同策略："作为KRAS G12D靶向蛋白质降解剂，它通过降解并降低KRAS蛋白实际水平发挥作用，而非通过化学抑制来阻断生长信号传导。这是我们首次见证这种新型策略在临床中针对该主要致癌基因产生实际疗效。"
Park指出，胰腺导管腺癌患者均经过多线治疗，21名患者中有14名在转移性环境中将该药物作为三线治疗使用。"在此背景下，约24%的客观缓解率和约10个月的中位总生存期数据非常令人鼓舞，与该治疗环境中现有标准疗法的预期效果相比具有显著优势。"
setidegrasib在非小细胞肺癌中的应用
约5%的非小细胞肺癌患者携带KRAS G12D突变。
本研究评估了setidegrasib（曾用名ASP3082）在45名接受二线或后续治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。36%的患者达到客观缓解，中位无进展生存期为8.3个月，6个月和12个月的总生存率估计值分别为77%和59%。在32名接受setidegrasib作为二线或三线治疗的患者中，客观缓解率为38%，中位无进展生存期达11.2个月。
Park表示："在非小细胞肺癌中，该药物活性同样显著。尽管需谨慎进行跨试验比较，但这些结果表明，通过降解剂靶向KRAS G12D可在多种肿瘤类型中产生具有临床意义的治疗反应。"
该试验共纳入203名患者（59名非小细胞肺癌、124名胰腺导管腺癌和20名其他实体瘤），受试者来自五个国家的28个研究中心。推荐的II期剂量为600毫克setidegrasib，每周静脉注射一次，共有76名患者（45名非小细胞肺癌和31名胰腺导管腺癌）接受该剂量治疗。
非小细胞肺癌患者的中位年龄为68岁（女性占62%，白人占70%，亚裔占30%）；胰腺导管腺癌患者的中位年龄为65岁（女性占42%，白人占38%，亚裔占57%）。两组患者既往接受抗癌治疗的中位线数均为2线。
在非小细胞肺癌患者中，93%曾接受铂类化疗联合免疫检查点抑制剂治疗；84%的胰腺导管腺癌患者曾接受吉西他滨联合紫杉醇或多西他赛（Abraxane）治疗，52%曾接受改良FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗。
Park表示该治疗耐受性良好，多数不良事件仅限于短暂的输液相关反应及轻度恶心或呕吐。所有76名接受600毫克setidegrasib治疗的患者均出现任何级别的治疗中出现的不良事件（TEAE），其中42%经历≥3级不良事件。93%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），9%报告≥3级TRAE。最常见的TRAE为输液相关反应（80%）和恶心（30%）。
5%的患者出现导致剂量减少的严重TRAE或TRAE，3%的患者因TEAE需永久停药，但无任何TRAE导致治疗中断。Park指出："这种良好的耐受性至关重要，因为它为探索联合治疗策略并推动该疗法更早应用于治疗方案提供了机会。总体而言，这些发现代表了KRAS G12D新型靶向治疗的重要进展，为正在评估联合方案和早期治疗的后续研究奠定了基础。"
【全文结束】
