一项大规模实验研究揭示了支配蛋白质稳定性的基础规则，为药物、酶和其他生物活性分子的设计开辟了变革性新路径。
蛋白质作为生命的基本分子机器，由20种氨基酸构建而成。一个仅含60个氨基酸的中等规模蛋白质，理论上可产生10^80种不同组合（该数字接近可观测宇宙中原子总数）。这种组合爆炸效应长期引发科学界疑问：进化如何在如此庞大的搜索空间中，精准筛选出能形成稳定功能性蛋白质的罕见组合？
传统生物学观点认为蛋白质结构如同建筑地基——高度紧密排列，单个突变可能导致结构崩溃。但这种理论使蛋白质进化效率显得极低。
来自巴塞罗那基因组调控中心（CRG）与英国剑桥惠康桑格研究所的研究团队，通过系统突变FYN-SH3蛋白域（人体信号传导保守区域）生成并测试了数十万变体，发现SH3结构域的稳定性远超预期。尽管核心关键氨基酸不可替代，但大多数突变（包括埋藏区域）并不影响稳定性，表明蛋白质进化路径远比想象稳健。
"我们的数据挑战了蛋白质是脆弱纸牌屋的传统认知。其稳定性规则更像乐高积木而非叠叠乐，改变单个组件往往不会导致整体坍塌，而且这种现象具有可预测性。"第一作者、CRG博士后研究员Albert Escobedo博士指出。
研究团队利用实验数据训练的机器学习模型，成功预测了51,000种天然SH3序列的稳定性（覆盖细菌到脊椎动物），即使与人类序列差异显著仍保持准确。SH3结构域自多细胞生物起源以来的十亿年进化中，始终遵循相同的生化折叠规则。
"进化无需在宇宙级序列库中大海捞针。折叠的生化法则创造了广阔且包容的选择空间。"Escobedo补充道。该发现将革新蛋白质工程策略：传统设计需逐个突变筛选，而新方法可直接进行多点改造，仅验证最优候选分子。
"预测蛋白质进化的模型将开启工业级生物学设计，挑战传统保守的工程节奏。"CRG的Ben Lehner教授（研究通讯作者）表示。这项突破有望加速可持续工业酶开发，推动下一代生物药物在疗效和安全性上的双重提升。
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