我们正处于药物发现的一个有趣的十字路口。尽管我们对疾病生物学的理解不断加深，但找到能够有效靶向并干预疾病通路的正确分子仍然极具挑战性。
这一挑战的核心在于化学空间的巨大规模。大约有10^60种小分子通常被认为是“类药物”的。为便于理解这个数字，它比我们整个太阳系中的原子总数还要高出几千倍。此外，随着我们越来越多地突破这些传统参数，例如大环化合物和多肽等更大分子在针对某些更具挑战性的靶点上表现出有效性，潜在治疗化学的真正广阔性几乎变得难以想象。
生成化学概述
生成化学利用机器学习算法，根据定义好的参数系统地识别新的化学结构。通过从化学数据库和科学文献中学习，生成化学可以预测并提出具有特定所需特性的新分子。
值得注意的是，这一领域早于人工智能热潮，这证明了其价值远超炒作。传统的生成方法长期以来一直结合已知支架、片段和试剂，以高效探索相关的化学空间。
现在，由人工智能驱动的生成化学改变了这些方法的复杂性和规模。它使用先进的神经网络，大致分为两类：
- 基于图的模型 将分子结构表示为几何图，其中节点对应于原子，边对应于键。例如，扩散模型使用迭代去噪技术（类似于图像生成器），逐渐将随机噪声转化为连贯的分子结构。它们能够在三维空间中工作，这一点非常有价值，尽管这种复杂性使运行速度较慢。
- 序列模型 将化学表示视为类似文本的序列，应用语言模型技术生成新化合物。这些模型更加成熟且运行效率更高，但仅限于二维操作。
两种方法各有优势，但最终如何在药物发现工作流程中部署这些模型比它们之间的区别更重要。
人类与生成化学协作
尽管生成化学潜力巨大，但最有效的做法并不是取代人类专业知识。相反，它是通过所谓的“增强化学”来提升我们的知识，利用两者的互补优势：
- 化学家 带来对项目及其目标的背景理解，并能快速判断新化合物的合成可行性。
- 人工智能算法 能够系统且全面地探索广阔的化学空间，而不受人类固有的偏见或限制影响。
在实践中，药物化学家可以引导机器学习模型朝向化学空间的有前景区域，而算法则生成并优先考虑可能挑战传统思维的多样化分子。结果是一个迭代循环，人类和技术相互学习并强化彼此。
单独依赖人工智能可能会产生一长串看似有希望但实际上包含无法合成、不稳定或有问题的分子列表。通过结合关键的科学专业知识，我们可以在浪费宝贵资源之前过滤掉这些不切实际的建议。
生成化学与其他计算方法的互补
虽然生成化学用于识别新分子概念，但传统的计算方法如QSAR（定量构效关系）模型、3D对接和基于配体的方法，在评估和排名现有化合物库方面表现优异。这些方法还可以帮助我们从生成化学方法提出的众多想法中识别最有前景的候选者。
ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测工具进一步增强了这一工作流程，通过评估化合物是否可能具备可接受的药代动力学和安全性特征。
当化学家共同使用所有这些工具时，我们可以创建一个强大的反馈循环。通过持续生成、评估和优化的循环，我们能够更好地识别最有可能在特定发现项目中成功的最佳分子，并大幅减少合成失败化合物所浪费的时间和资源。
生成化学在药物发现中的现实影响
首先，生成化学带来了速度上的优势。它能够以前所未有的速率挖掘巨大的化学空间。通过快速在计算机中评估新分子，我们可以将数月的迭代设计工作压缩到几天甚至几小时内，从而更快地推进从苗头化合物到先导化合物以及先导优化阶段。
其次，它扩展了我们对化学多样性的探索。通过生成化学家可能从未考虑过的结构，这些系统有助于克服我们对熟悉化学物质的自然倾向。这不仅仅是追求新颖性——而是为了找到具有独特特性的真正差异化化合物。
最后，将生成化学与多参数优化相结合，可以得到更有成功机会的化合物。候选药物必须同时满足多个标准，包括靶点效力、ADMET和理化性质，如代谢稳定性、溶解性和安全性特征。高级生成系统可以比传统方法更系统地导航这些复杂的多维约束，从而减少后期昂贵的失败。
区分炒作与现实
要区分炒作与现实，我们必须保持适度的期望。生成化学不会立即解决所有药物发现挑战，也不会取代熟练的科学家。它所提供的是一种强大的工具来加速发现过程。
最成功的实施会谨慎地将这些技术整合到现有工作流程中，赋能科学家而不是试图自动化取代他们的专业知识。当深思熟虑地部署时，生成化学成为研究团队的力量倍增器，使他们能够识别出否则可能未被发现的有前景化合物。
总结
随着生成化学不断发展，人类与机器贡献之间的界限将越来越模糊。然而，即使在最自主的系统中，专家化学家仍应做出需要背景信息以及不同类型信息组合的决策以实现最佳结果。
人工智能不会取代化学家，但利用人工智能优势的化学家将会取代那些不这样做的化学家。最有效的药物发现计划将是那些采用这种互补方法的计划，结合科学家的经验和直觉与机器学习的系统探索能力。
通过这种方式，我们可以比以往更高效地导航广阔的化学宇宙，最终加速为全球患者发现改变生命的治疗方法。
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