在阿尔茨海默病（AD）中，星形胶质细胞呈现反应性变化，表现为肥大形态、中间丝蛋白GFAP和Vimentin表达升高，以及对神经元的稳态支持功能受损。然而，反应性星形胶质细胞对AD进展的影响，特别是细胞骨架肥大所起的作用，仍不明确。本研究探究了星形胶质细胞中间丝是否主动参与AD早期进程。我们发现，在APP/PS1小鼠中，星形胶质细胞增生早在3个月龄时即已出现，早于β-淀粉样蛋白斑块沉积，其特征是GFAP和Vimentin表达显著上调。敲除GFAP和Vimentin基因可减轻星形胶质细胞增生，表现为星形胶质细胞突起肥大形态消失，并恢复了谷氨酰胺合成酶及其他在AD反应性星形胶质细胞中异常表达的蛋白水平。尤为重要的是，GFAP和Vimentin的缺失预防了4月龄雄性和雌性小鼠的认知衰退，且该效应独立于淀粉样斑块病理或小胶质细胞活化。基于质谱的背侧海马蛋白质组学分析显示，APP/PS1小鼠的突触蛋白表达下调，以及核糖体和RNA结合蛋白失调，而GFAP和Vimentin的缺失可逆转这两类异常。通过星形胶质细胞特异性的CRISPR-Cas9介导基因敲除技术，我们进一步证实AD星形胶质细胞存在翻译功能障碍，且GFAP和Vimentin缺失可修复该损伤。综上，本研究揭示中间丝蛋白GFAP和Vimentin是调控星形胶质细胞蛋白质合成的主动因子，并发现反应性星形胶质细胞导致AD早期认知功能障碍的全新机制。这凸显了靶向这些星形胶质细胞中间丝蛋白，以对抗阿尔茨海默病早期反应性星形胶质细胞驱动的认知衰退的治疗潜力。
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