阿尔茨海默病通常被描述为大脑中形成黏性斑块和缠结蛋白。但这些特征并不能完全解释脑细胞实际失效和死亡的原因。
现在，研究人员已确定一个更直接的元凶——两种蛋白质之间的有毒合作关系，这种关系似乎会将神经元推向损伤并最终导致死亡。通过聚焦这些蛋白质的相互作用，海德堡大学的一项新研究将记忆丧失、细胞内能量衰竭以及脑连接断裂整合为一个更清晰的病理链条。
有毒蛋白质组合的形成
在阿尔茨海默病模型小鼠的大脑中，这两种蛋白质反复在与记忆和决策相关的区域结合。研究人员分析该模式后发现，这种配对在患病大脑中形成了稳定的有害复合物。疾病并非增加任一蛋白质的总量，而是放大了它们相互锁合的频率，从而加剧其毒性效应。这一区别指向了精准的干预靶点，但尚未阐明这种结合为何形成及其如何在易感细胞中扩散。
错误位置触发错误信号
在神经元接触点，名为NMDA受体的蛋白质伙伴作为常见神经信使的传感器，有助于记忆形成和细胞存活。当该受体位于突触外部并与破坏细胞正常电活动的伙伴蛋白结合时，问题便开始出现。这对组合似乎不再支持学习，反而将神经元推向结构损伤、能量利用衰竭并最终导致死亡。这种区分解释了为何研究人员希望在不完全关闭受体功能的前提下解除有毒复合物。
药物成功阻断蛋白质结合
为阻止该蛋白质组合，研究团队使用了FP802——一种设计用于插入两种蛋白质之间并阻止其结合的小分子化合物。一旦连接松动，有毒复合物即被分解，受体便无法再发送相同的死亡信号。由于FP802保留了脑细胞间正常的通信功能，它仅靶向有害链接而非阻断所有信号传递。这种精准性是该方法的核心，指向一种截然不同的治疗策略。
记忆衰退显著减缓
在从迷宫测试到恐惧任务的各项记忆实验中，经治疗的小鼠表现持续优于未治疗组，如同从未出现模型典型的衰退。高剂量FP802帮助小鼠记住了隐藏平台的位置，并恢复了与恐惧记忆相关的冻结行为。在最具挑战性的测试中，治疗组动物最终表现几乎与健康对照组无异。开放场地测试未显示活动量减少，表明成绩提升源于记忆改善而非单纯行动迟缓。
脑能量供应获保护
在海马体深处，未治疗小鼠的线粒体（为细胞提供可用能量的结构）形态异常。许多线粒体呈现肿胀或碎片化，表明细胞能量系统在压力下已衰竭。使用FP802后，严重受损线粒体的比例下降，更多线粒体保持健康大脑中常见的细长形态。这一保护至关重要，因为神经元消耗巨大能量，线粒体衰竭会推动其结构崩塌。
神经连接避免退化
在记忆回路中，经治疗动物的神经元保持了更丰富的树突分支，而非模型中常见的萎缩现象。这些分支还保留了更多突触——即神经元间传递信号的连接点。未治疗的阿尔茨海默病模型小鼠损失了兴奋性和抑制性连接，而FP802在顶端和基底树突上基本阻止了这种连接变薄。鉴于记忆存在于神经网络而非单个细胞中，这种结构保护解释了后续行为改善的原因。
淀粉样斑块随治疗缩小
经染色的脑切片揭示了另一现象：治疗组小鼠的β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病中聚集的黏性蛋白）也有所减少。在大脑皮层和海马体区域，经过数月治疗，斑块负荷降低了约25%至40%。该药物虽未完全阻止沉积物形成，但减少幅度足以表明存在有害的反馈循环。这一模式印证了细胞死亡信号可能加剧淀粉样蛋白堆积，而不仅是对此的被动反应。
阻断损伤机制而非斑块本身
当前治疗仍存在分歧：美金刚胺用于中重度阿尔茨海默病症状，而包括Leqembi在内的淀粉样蛋白抗体可能给部分患者带来脑部扫描可检测的肿胀或出血风险。海德堡大学分子与细胞神经科学教授、研究合著者希尔马尔·巴丁博士表示："我们并非靶向淀粉样蛋白在大脑中的形成或清除，而是阻断下游的细胞机制。"该方法的关键在于尝试在淀粉样蛋白出现后中断死亡信号，同时保留NMDA受体的有益信号传递功能。
超越阿尔茨海默病的启示
FP802在肌萎缩侧索硬化症（一种逐渐摧毁运动神经元的疾病）中已显示出类似的保护作用。这具有重要意义，因为许多脑部疾病存在共同特征——神经连接外部的过度信号传递。若此模式成立，则此处发现的有害蛋白质配对可能在多种疾病中发挥作用而不仅限于单一病症。这意味着研究指向更广泛的可能性：大脑中由失控的细胞死亡信号驱动的潜在损伤类别。同时需保持理性预期：目前证据来自临床前研究，尚未在人体中测试。尽管如此，该研究整合了多个关键病理环节——将记忆丧失、细胞能量衰竭、神经连接断裂与斑块增加归因于易感神经元内部的单一致命相互作用。
该研究发表在《分子精神病学》期刊上。
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