摘要
背景 心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，全球范围内其患病率和发病率不断上升。然而，关于AF长期趋势、相关风险因素以及合并症（包括性别差异）的研究有限。
方法 我们纳入了基于人群的鹿特丹研究中三个时期（1990年代：1989-1993年；2000年代：1997-2001年；2010年代：2009-2014年）的7750名、7675名和7121名参与者。我们考察了发病率随时间的变化趋势，计算了总体和按性别分层的发病率比率（IRRs）。应用Cox回归评估合并症与新发AF的关联，得出具有95%置信区间的危险比（HRs）。计算人群归因分数（PAFs）以量化关键合并症对AF发病率的贡献。
结果 三个时期参与者的平均年龄（标准差）约为70岁（1990年代：70.3(9.6)岁，2000年代：70.0(8.7)岁，2010年代：70.4(9.8)岁）。每位参与者的随访时间为5年。经年龄和性别调整后的AF发病率在三个时期分别为每1000人年36.1、27.4和52.0。女性的AF发病率分别为31.4、22.9和44.1，男性的AF发病率分别为45.0、34.7和65.6。高血压是三个时期中新发AF最重要的影响因素（PAFs分别为1990年代：36.0%（95%置信区间24.3%至54.2%），2000年代：35.0%（95%置信区间14.0%至59.5%）和2010年代：42.7%（95%置信区间22.6%至61.0%）），尤其在女性中（1990年代：46.6%（95%置信区间24.0%至68.3%），2000年代：38.60%（95%置信区间11.9%至68.9%）和2010年代：59.9%（95%置信区间40.5%至82.5%））。
结论 过去三十年中，男性和女性的心房颤动负担均在增加，这要求改善性别特异性的心房颤动预防和管理策略。高血压仍然是心房颤动人群负担的主要影响因素，尤其在女性中。有效的性别特异性高血压管理是心房颤动预防策略中有前景的目标。
引言
心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，具有显著的发病率和死亡率负担。随着人口老龄化和心血管疾病生存率的提高，AF的总体负担预计会上升。根据全球疾病负担（GBD）研究，2019年全球约有6000万人患有AF，约为1990年报告的AF患病病例数的两倍。GBD 2019年数据还预测，2030年至2034年间，女性AF总发病率将达到1685万，男性将达到1608万。
值得注意的是，AF在流行病学、病理生理学和预后方面存在显著的性别差异。AF的发展由一系列已知风险因素的复杂病理生理机制驱动，包括老龄化、高血压、肥胖、糖尿病（DM）、心力衰竭（HF）和新兴合并症。然而，AF的流行病学和心脏代谢风险特征随时间演变，有证据表明女性和男性在年龄相关AF模式上存在差异。尽管已有AF趋势和风险因素的报告，但关于AF时间趋势和合并症对新发AF影响的全面性别特异性分析仍然有限。
利用前瞻性基于人群的鹿特丹研究（RS）的数据，我们的目标是估算1990年至2010年三个十年间AF的性别特异性人群负担，并进一步评估心脏代谢合并症在三个十年间对男女新发AF的影响。
方法
研究人群
鹿特丹研究是一项在荷兰鹿特丹Ommoord地区进行的持续性前瞻性基于人群的队列研究。有关鹿特丹研究的详细信息已在先前研究中描述。1989年，邀请所有55岁及以上的居民参与本研究。该第一队列（RS-I）包括7983名参与者。2000年，队列扩展至所有已年满55岁或迁入Ommoord的居民。该队列共纳入3011名参与者（RS-II）。2006年，启动了第三队列（RS-III），包括Ommoord地区所有45岁及以上的3932名参与者。每位参与者在研究开始时接受检查，随访检查每3-6年进行一次。
为展示AF趋势及其相关风险因素和合并症在三个十年间的变化，确定了三个与时间相关的组。第一组，1990年代（1989-1993年），包括RS-I第一次访问的7983名参与者。2000年代（1997-2001年）由RS-I第三次访问和RS-II第一次访问的7738名参与者组成。最后，2010年代（2009-2014年）包括RS-I第五次访问、RS-II第三次访问和RS-III第二次访问的7162名参与者。排除了未提供书面知情同意书进行随访数据收集且未参与家庭访谈的参与者（1990年代233名，2000年代63名，2010年代41名）。最终分析包括1990年代7750名参与者，2000年代7675名参与者，2010年代7121名参与者。对于这些分析，所有参与者在基线测量后随访5年。
AF评估
基线时通过全面审查医疗记录和由训练有素的研究助理进行的访谈确定已患AF病例。在基线和随访检查期间，记录10秒12导联心电图。这些心电图使用ACTA Gnosis IV心电图记录器进行数字存储，并使用模块化心电图分析系统（MEANS）软件进行分析。所有心电图诊断均由两名对MEANS诊断不知情的研究医生独立验证。如果无法达成共识，则咨询心脏病专家。为避免在研究访问之间错过AF事件，持续监测全科医生和医院的医疗数据库中的AF发作。临终过程、心肌梗死后或心脏手术后的AF不被视为AF发作。所有参与者从纳入日期开始随访，直到发生AF、失访、死亡或纳入后5年，以先发生者为准。
协变量评估
每轮研究开始时，由训练有素的研究助理进行详细的家庭访谈，获取吸烟状况、酒精消费和教育水平等信息。吸烟状况定义为从不吸烟、当前吸烟或既往吸烟。酒精消费定义为是或否。教育水平定义为小学、中等/中级普通教育、中级职业教育、高等教育或大学。使用随机零水银血压计在坐姿下测量右上臂血压两次，并报告两次测量的平均值。高血压定义为收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg或使用抗高血压药物。在研究访问期间采集空腹血样。使用标准自动化酶法（Mannheim系统）测量血清葡萄糖、总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。血脂异常定义为非HDL胆固醇（总胆固醇减去HDL胆固醇）>4.913 mmol/L（190 mg/dL）。在研究中心访问期间，参与者不穿鞋或厚重衣物进行称重和测量。体重指数（BMI）计算为体重（千克）除以身高（米）的平方。根据世界卫生组织标准，肥胖定义为BMI≥30 kg/m²。糖尿病定义为空腹血糖水平≥7 mmol/L或非空腹血糖水平≥11.1 mmol/L或使用抗糖尿病药物。肾功能障碍定义为估计的肾小球滤过率低于60 mL/min/1.73 m²，使用慢性肾脏病流行病学协作公式计算。此外，通过全科医生和医院的医疗记录验证冠心病（CHD）、心力衰竭和中风的病史。CHD定义为致死性或非致死性心肌梗死或外科或经皮冠状动脉血运重建手术。心力衰竭使用欧洲心脏病学会指南的定义。中风的定义基于世界卫生组织标准。所有合并症均在基线时评估，随访期间不包括时间更新的测量。
统计分析
使用均值（标准差）和适当情况下的数量（n）与百分比（%）计算参与者的基线特征。AF点患病率计算为基线时患有AF的参与者数量除以总参与者数量。时期患病率使用每个时期基线时的AF患病病例数加上该时期内发生的新发AF病例数除以该时期的风险人口总数来计算。对总人口进行患病率分析，并进一步按年龄和性别分层。
排除基线时已患AF的参与者进行新发AF分析。分别计算女性和男性的年龄特异性发病率。首先，使用公式（1）计算累积发病率：
(1)
然后，使用公式（2）计算随访期间每1000人年的AF发病率：
(2)
使用精确泊松法计算发病率的95%置信区间。使用泊松回归模型估计不同时期之间和趋势的年龄调整发病率比率。使用Cox比例风险回归进行三个十年间AF发病率演变的分析，按性别分层。为评估不同时期的发病率趋势，将研究时期分为三个时期：1990年代、2000年代和2010年代。这些时期分别编码为1、2和3，并在回归分析中作为分类变量建模，以1990年代作为参考类别。
本研究中的合并症包括高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病、肾功能障碍、冠心病、心力衰竭和中风。在总研究人群中展示合并症的患病率，并在发生AF和未发生AF的参与者中按性别分层。应用Cox比例风险回归，估计每个时期整个组中合并症与AF发病率的关联，也按性别分层。使用直接方法通过使用公式（3）对不同个体使用暴露下的疾病估计概率求和来计算人群归因分数（PAFs）：
(3)
其中P^(Y|X,E)是给定协变量和暴露的结果概率，X代表协变量，E代表暴露。
使用R包MICE（版本3.16.0）通过完全条件设定处理合并症的缺失数据。为Cox比例风险回归分析生成10个插补数据集。使用epiR包（版本2.0.57）估计发病率的精确置信区间。使用graphPAF包（版本2.0.0）显示PAFs，并将拟合的Cox比例风险模型应用于graphPAF函数。双尾p值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用R软件（V.4.2.3；R统计计算基金会）进行。
结果
基线特征
三个时期参与者的平均（标准差）年龄分别为70.3(9.6)岁、70.0(8.7)岁和70.4(9.8)岁。年龄组分布相似，三个时期中65%以上的参与者年龄在60至79岁之间。本研究中女性的比例在三个时期均约为60%（1990年代：60.5%，2000年代：58.2%，2010年代：58.2%）。基线时AF的点患病率分别为1990年代5.02%、2000年代5.46%和2010年代7.74%。三个时期的AF时期患病率分别为每100人8.77%（95%置信区间8.15%至9.43%）、8.40%（95%置信区间7.79%至9.05%）和13.59%（95%置信区间12.81%至14.41%）。在所有三个时期中，男性的点患病率和时期患病率均高于女性。
AF的发病率、年龄和性别调整发病率、发病率比率和发病率演变
在5年随访期间，1990年代、2000年代和2010年代分别有291名、226名和417名参与者被确定为新发AF。每1000人年的发病率在2010年代（13.12，95%置信区间11.89至14.45）高于1990年代（8.05，95%置信区间7.15至9.03）和2000年代（6.33，95%置信区间5.53至7.21）。经年龄和性别调整后，三个时期的发病率分别为每1000人年36.07、27.40和51.96。在所有三个时期中，男性的发病率均高于女性。对于男性和女性，2000年代显示AF的最低发病率，而2010年代显示AF的最高发病率。
AF新发风险的危险比显示三个时期呈上升趋势。在粗略模型（模型1）中，2000年代和2010年代与1990年代相比，AF新发风险显著不同（2000年代：危险比0.79，95%置信区间0.66至0.93；2010年代：危险比1.63，95%置信区间1.40至1.89）。AF新发的年龄和性别调整危险比显示出与未调整模型一致的显著结果。在调整协变量后，我们仍然观察到2010年代AF新发风险显著高于1990年代（危险比1.39，95%置信区间1.16至1.67）。此外，在三个十年间发现了AF新发的显著上升趋势（模型3：危险比1.21，95%置信区间1.10至1.33）。按性别分层后，在女性和男性中均发现了三个时期AF新发风险的上升趋势。
合并症
图1展示了研究人群中三个时期有AF和无AF的参与者中按性别分层的合并症患病率。高血压的患病率在三个时期中男女均呈上升趋势。血脂异常仅在男性AF参与者中显示上升趋势。肥胖患病率在三个时期中女性和男性均持续增加。糖尿病在三个时期中仅在非AF参与者中男女均显示上升趋势。肾功能障碍在三个时期中非AF参与者的女性和男性中均呈下降趋势。冠心病在非AF参与者中仅在女性中显示三个十年间的上升趋势，而在男性中，这一趋势在所有参与者中均观察到。心力衰竭的患病率仅在女性AF参与者中显示上升趋势。对于中风，在女性的所有参与者中观察到上升趋势，而在男性中，仅限于AF参与者。
图2显示了总人群和按性别分层的三个时期中普遍存在的合并症与新发AF关联的多变量调整危险比。在总人群中，高血压被确定为所有三个时期的唯一显著风险因素（1990年代：危险比1.74，95%置信区间1.29至2.37；2000年代：危险比1.68，95%置信区间1.15至2.44；2010年代：危险比1.80，95%置信区间1.27至2.56）。血脂异常在2000年代和2010年代显示为新发AF的保护因素（2000年代：危险比0.62，95%置信区间0.43至0.90；2010年代：危险比0.77，95%置信区间0.60至0.97）。冠心病在1990年代（危险比1.58，95%置信区间1.09至2.30）和2000年代（危险比1.57，95%置信区间1.06至2.34）均显示为新发AF的显著高风险因素。心力衰竭仅在1990年代与新发AF显著相关（危险比1.74，95%置信区间1.07至2.84）。中风在2000年代显示与新发AF显著相关（危险比1.70，95%置信区间1.03至2.78）。
按性别分层后，高血压在女性中三个时期均显示与新发AF的显著关联（1990年代：危险比2.17，95%置信区间1.35至3.48；2000年代：危险比1.82，95%置信区间1.05至3.16；2010年代：危险比2.95，95%置信区间1.64至5.30）。在男性中，未发现与高血压的显著关联。血脂异常仅在2000年代的女性中显示保护作用（2000年代：危险比0.43，95%置信区间0.23至0.83）。此外，在女性中，冠心病在2000年代是新发AF的显著风险因素（危险比2.16，95%置信区间1.12至4.18），心力衰竭在1990年代与新发AF显著相关（危险比2.32，95%置信区间1.27至4.22）。在男性中，仅1990年代的冠心病与新发AF显著相关（危险比2.95，95%置信区间1.64至5.30）。值得注意的是，总人群、女性和男性Cox模型中普遍存在的合并症危险比的稳定性表明三个时期间无显著趋势。
新发AF的人群归因分数
表4列出了新发AF的合并症患病率和人群归因分数。在所有三个时期中，高血压对新发AF病例的人群归因分数最大（人群归因分数：1990年代：36.00%，95%置信区间24.30%至54.20%；2000年代：35.00%，95%置信区间14.00%至59.50%；2010年代：42.70%，95%置信区间22.60%至61.00%）。在女性中，高血压的人群归因分数与总人群三个时期的结果一致（1990年代：46.60%，95%置信区间24.00%至68.30%；2000年代：38.60%，95%置信区间11.90%至68.90%；2010年代：59.90%，95%置信区间40.50%至82.50%）。此外，在总人群和女性中，2010年代高血压对新发AF的人群归因分数高于1990年代和2000年代。
讨论
在这项基于人群的队列研究中，我们展示了三个十年间AF患病率和发病率的上升趋势。我们观察到男性的AF患病率和发病率高于女性。在考虑的合并症中，高血压在所有三个十年间均显示与新发AF风险增加的一致显著关联。观察到与新发AF风险较高的合并症存在性别差异。高血压是新发AF的主要风险因素，在所有三个十年中仅在女性中显著。
三个十年间AF的流行病学估计
我们的研究表明三个十年间AF患病率和发病率呈上升趋势，这与先前研究一致。这些上升趋势可能归因于慢性疾病生存率提高、人口老龄化、意识增强、更好的医院诊断和早期AF检测的改进。然而，一些文献报告了不同的结果，这可能与不同的时间段或不同的人群来源有关。在女性和男性中均发现了上升趋势。值得注意的是，在所有三个十年中，男性的时期患病率和发病率均高于女性，这与先前发现一致。这些结果突显了男性中观察到的AF负担高于女性。虽然这可能归因于男性心血管疾病的早期影响，但随着年龄增长，AF的风险和负担逐渐变得相似，女性和男性的AF终生风险相当。
新发AF的合并症
高血压
三个十年间，我们的研究结果揭示了心血管合并症与新发AF之间的显著关联。我们观察到高血压是三个十年间AF发病率最重要的风险因素之一，特别是在女性中。先前研究表明，高血压患者的医院诊断、常规测量和血压监测可能有助于AF的早期检测。尽管抗高血压药物使用广泛且全球平均血压水平稳定，但高血压的知晓率、治疗率和控制率在全球范围内仍然不足，需要更多关注。高血压仍然是心血管疾病和过早死亡的主要原因，继续导致不良结局。与动脉粥样硬化社区研究的报告一致，我们的研究结果表明高血压是AF负担的主要贡献者，强调通过优化高血压管理可能预防许多AF病例。
从公共卫生角度看，初级预防策略是AF预防最有效和可行的方法，包括血压管理、针对性药物调整和行为改善。尽管我们的研究中报告了抗高血压药物使用增加，但高血压仍然是新发AF的主要风险因素，特别是在女性中。先前研究的类似发现表明，即使在抗高血压治疗下，高血压仍与AF风险升高相关。这强调了需要更强化和针对性的血压管理策略进行AF预防。我们的研究结果表明高血压与女性新发AF风险增加之间存在更强的关联，与先前研究一致。与男性相比，全球范围内女性的高血压知晓率、治疗率和控制率更高。然而，即使高血压管理更有效，女性仍因高血压而面临更高的AF风险。这些观察结果表明高血压与AF之间可能存在性别特异性的病理生理机制。女性更容易出现血管僵硬和左心室舒张功能障碍，这可能增加发展AF的易感性。此外，女性可能更容易受到高血压诱导的心房重构影响，如加剧心房组织的纤维化变化、左心房扩大或纤维化。绝经后激素变化与年龄相关的心血管变化可能进一步与高血压相互作用，增加女性新发AF的风险。
血脂异常
血脂异常被认为是AF的主要风险因素。然而，与我们的研究结果一致，一些研究报道了血脂异常与新发AF风险升高之间的逆向关联，通常称为"胆固醇悖论"。观察到的逆向关联可能与使用的特定参数有关，因为在我们的研究中，血脂异常定义为非HDL胆固醇，强调总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。先前研究表明，血脂异常（同样由高总胆固醇和LDL胆固醇表示）仅在随访的前5年内与AF风险降低相关，但在长期随访中则不然。因此，需要延长随访时间，以提供关于血脂异常与新发AF可能关联的长期证据。
其他心脏代谢疾病
我们还观察到冠心病在前两个十年是AF的显著风险因素，心力衰竭仅在第一个十年，中风在中间十年。这些发现表明，心脏代谢疾病作为AF主要风险因素的作用可能在不同时期有所变化。与先前研究相比，后几十年中心脏代谢疾病与新发AF关联减弱，这可能部分归因于心脏代谢疾病患者适当管理、早期干预和有效二级预防的进步。此外，人群心脏代谢特征的变化可能进一步解释了这些心脏代谢因素对新发AF影响的变化。我们的性别特异性分析显示，心力衰竭与新发AF风险升高之间的关联在男性中呈更强趋势，而冠心病与新发AF的关联减弱，尽管在统计学上不显著。虽然关于心脏代谢疾病不良结局的性别特异性数据稀缺，但一些研究表明，从心脏代谢治疗中获益较少的男性与女性相比，心血管合并症风险更高。我们的研究结果强调了关于心脏代谢疾病管理需要更多性别特异性数据。
本研究的主要优势在于，我们在基于人群的队列中拥有长期随访期间经过良好裁定的AF事件，跨越三个时期，具有详细的心脏代谢风险因素和结局纵向信息。这使得我们能够提供和比较三个十年间AF的详细流行病学估计，以描述AF负担及其相关合并症的趋势和变化。此外，我们报告了该队列三个十年间与新发AF相关的风险因素和合并症的性别分层结果。然而，仍有一些局限性需要承认。在这项基于人群的队列研究中，无法区分和报告不同时间导向的AF分类，如阵发性、持续性和永久性AF。同时，我们研究中包括的合并症仅在随访基线时评估，可能无法完全捕捉随访期间合并症的变化。这可能引入一定程度的误分类。此外，为避免不同时期之间的重叠，我们将每个时期的随访时间设定为5年。更长时间的随访信息跨越更多时间段可能更清楚地揭示AF趋势。最后，我们的研究主要纳入欧洲血统的参与者。因此，结果可能不适用于其他种族。
结论
我们的结果表明，过去三十年中男性和女性的AF负担均在增加，呼吁改进性别特异性的AF预防和管理策略。高血压作为一种常见的可改变风险因素，仍然是AF人群负担的主要贡献者，特别是在女性中。因此，量身定制的有效性别特异性高血压管理是AF预防策略中有前景的目标。
数据可用性声明
根据合理要求可提供数据。请求应提交给鹿特丹研究管理团队（datamanagement.ergo@erasmusmc.nl），该团队有批准数据请求的协议。由于基于隐私法规和参与者知情同意的限制，数据无法在公共存储库中自由获取。
伦理声明
患者出版同意
不适用。
伦理批准
本研究涉及人类参与者，鹿特丹研究已获得鹿特丹伊拉斯谟医学中心医学伦理委员会（注册号MEC 02.1015）和荷兰卫生、福利和体育部（人群筛查法WBO，许可证号1071272-159521-PG）的批准。鹿特丹研究个人注册数据收集已向伊拉斯谟医学中心数据保护官注册，注册号为EMC1712001。鹿特丹研究已录入荷兰国家试验注册（NTR；
致谢
作者衷心感谢鹿特丹研究的参与者和工作人员对研究的宝贵贡献。
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