被认为无害的肽可能与阿尔茨海默病相关
2026年02月27日 作者：Mike Peña
数十亿美元已被用于针对阿尔茨海默病患者体内淀粉样蛋白β的药物研发。
关键要点
- 新嫌疑犯： 尽管数十亿美元被用于针对阿尔茨海默病患者体内淀粉样蛋白β(Aβ)的治疗，但一种新近被重新评估的较短肽P3形成有毒团块的速度比Aβ更快，可能也是该疾病的诱因。
- 解释进展停滞： 对Aβ的过度关注，以及错误地假设P3无害且可溶于水，这可能解释了为何当前阿尔茨海默病治疗效果有限，无法阻止疾病进展。
虽然开发阿尔茨海默病治疗药物的公司数十年来投入了数百亿美元，针对淀粉样蛋白β（因其在患者大脑中形成有害沉积物而闻名），但加州大学圣克鲁斯分校的一位生物化学家表示，这种肽有一种更小、被忽视的"表亲"，同样可能具有神经毒性。
在《ChemBioChem》期刊发表的一篇新评论文章中，加州大学圣克鲁斯分校教授耶夫根尼·拉斯卡托夫（Jevgenij Raskatov）指出了他和其他研究人员进行的同行评审研究，发现一种较短的肽也能形成令人担忧的微观团块和纤维。此外，这种被称为P3的肽可能以调节Aβ积累和毒性的某种方式与淀粉样蛋白β(Aβ)相互作用，因此也可能是神经退行性变的潜在诱因。
"P3肽很可能不是人们通常认为的那个无辜旁观者。仍有更多研究要做。但这可能会彻底改变阿尔茨海默病的研究方向，"拉斯卡托夫说，他的实验室致力于研究淀粉样肽，以发现新的方法来阻断毒性，并为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗方案。"P3是一种独特的聚集性肽，其本身可能具有神经毒性，并可能对阿尔茨海默病有所贡献。"
针对淀粉样蛋白β治疗的局限性
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，影响约3500万人，每年花费超过8000亿美元。预计到2050年，患者人数将翻倍。与此同时，400多项阿尔茨海默病药物临床试验中，大多数针对Aβ的试验都失败了——或者虽然取得了适度效果，但却引发了诸如出血和中风等严重副作用。
当大脑中一种称为淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的较大前体跨膜蛋白被β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割时，就会产生Aβ肽。这会产生不同长度的肽，其中包含40和42个氨基酸的肽最受关注。它们通常被称为Aβ40和Aβ42——后者肽明显更容易聚集且更具毒性，因此几十年来一直是阿尔茨海默病药物的主要治疗靶点。
当前治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，它们能暂时缓解症状，但不能减缓疾病进展。最近获批的靶向Aβ的抗体疗法，包括莱卡奈单抗（Lecanemab）和多纳单抗（Donanemab），旨在清除大脑中的β肽。
但拉斯卡托夫表示，迄今为止这些疗法效果有限。"进展极其缓慢，目前阿尔茨海默病治疗的先进水平仍远不能令人满意，"他说。"我们需要从根本上采用新的方法来解决这个问题。"
P3即"淀粉样蛋白α"
P3肽是同一淀粉样前体蛋白被切割的另一种主要加工产物，但这次是通过α-分泌酶和γ-分泌酶完成的。拉斯卡托夫将这种同型物称为"淀粉样蛋白α"（Amyloid α）或Aα，以帮助避免对其特性的混淆。先前的研究在未经证实的情况下错误地假设这种肽不具有淀粉样原性、无毒且可溶于水，因此最终会在大脑中溶解。
因此，P3一直被研究不足，随后被认定与阿尔茨海默病无关。但作为肽化学家，拉斯卡托夫和他的实验室成员决定质疑这一传统观念。他们在过去五年中发表了三篇重要论文，明确证明P3形成淀粉样沉积物的能力至少与Aβ相当——甚至速度更快。
最终，他们发现P3本身可能对神经元具有毒性，尽管程度不如Aβ。拉斯卡托夫表示，他们的研究成果得到了英国一家独立实验室的验证和扩展，并补充说其他实验室旨在更好地了解Aβ和Aα之间相互作用的研究开始涌现。
克服科学教条
加州大学洛杉矶分校（UCLA）神经病学荣誉教授、领先的阿尔茨海默病研究者戴维·特普洛（David Teplow）表示，几十年来人们一直认为Aβ是该疾病的罪魁祸首。在对拉斯卡托夫工作的独立评估中，特普洛表示这一观点现在正在改变。
"这一重新评估对阿尔茨海默病病因和治疗的基础科学和临床研究都具有深远影响，"特普洛说，他是《分子神经科学杂志》、《美国神经退行性疾病杂志》的创始编委，以及《分子生物学与转化科学进展》的主编。
拉斯卡托夫说，在审阅他人的最新研究时，他有时感到相当震惊。他发现至少有四篇发表在知名同行评审期刊上的科学文章，引用他实验室的工作作为P3无害且不形成淀粉样的证据。
"这与我们实际展示的内容完全相反，"拉斯卡托夫说。"我们仍不清楚这种巨大的混淆是如何产生的。显然，我们前面还有更多工作要做。"
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