基因组组装来自65个个体，代表了世界人口的各种多样性，正在推进对复杂遗传结构变异的科学探索。
结构变异是指跨度超过50个碱基对的遗传密码改变，这是DNA梯子上的横档。由于最近测序技术和分析算法的进步，以及更大规模的完整和多样化基因组的收集，这些变化才得以被检测到。
这项最新研究成果由国际千基因组计划参与者组成的人类基因组结构变异联盟在科学杂志《自然》上发表。
西雅图华盛顿大学医学院基因组科学教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Evan E. Eichler是该论文的六位共同资深作者之一。他最近的博士后学者Glennis A. Logsdon现在是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的遗传学助理教授，她与另外三位研究人员一起作为第一作者。
"这些来自不同遗传背景的完整基因组为我们提供了新的见解，让我们了解基因组随时间的变化。" Eichler说。"这就像遗传学家刚刚被呈现了一个全新的显微镜，首次看到人类遗传变异的真实复杂性。"
除了扩展结构变异目录外，人类基因组结构变异联盟还获得了对不同人群间着丝粒差异的新见解。着丝粒是在染色体上表现为狭窄区域的遗传物质分离控制中心。与着丝粒形成和功能相关的基因组区域是人类基因组中一些最多样、进化最快的遗传区域。
Logsdon说："人类着丝粒内的多样性水平非常显著。我们看到它们在序列、结构和组织上的差异表明这些区域的进化速度比我们以前认为的要快得多。这种快速进化可能对于着丝粒的功能和适应性非常重要。"
尽管复杂的结构变异很难发现和分析，但它们是非常重要的发现，因为它们更有可能改变基因的表达。在识别了这些变异后，现在更容易确定这些差异是否导致疾病或其他特征，比如帮助我们的祖先适应环境。
我们的基因组代码中的结构变异可以通过几种方式发生：缺失、倒位、重复、转座、移动元件插入或更复杂的重排。科学家研究这些变异，以观察它们是否显著影响基因功能或基因表达。
联盟的基因组测序关闭了之前组装中92%的所有缺口——其中大多数对应于这些复杂的变异。在分析这一组多样化的人类基因组时，国际科学家合作发现了每个个体最多26,115个结构变异，总共超过175,000个序列解析事件，这些事件至少出现过一次。
研究的其他亮点包括：
改进了几个Y染色体的组装。Y染色体很难组装，因为它们包含许多高度重复的序列。有了他们的几个新的Y染色体组装，研究人员研究了人类基因组中最广泛的紧密堆积区域之一，称为Yq12。紧密堆积通过使DNA代码难以被复制基因信息的机制接触到，限制了基因活动。虽然承认Yq12区域仍然难以探测，但研究人员已经开始在确定变异方面取得进展。他们的发现表明，Yq12区域是人类Y染色体中一些最可变的部分之一。
对主要组织相容性复合体的新看法。这个复杂的区域与疾病研究高度相关，与免疫功能和自身免疫功能障碍有关。在该复合体中检查变异的几个位置中，有一个区域与疫苗反应和自身免疫疾病有关。对该复合体其他区域的研究检查了负责编码细胞表面受体的区域的变异，这些受体感知并发出入侵者（如病毒）存在的信号。
着丝粒变异。与着丝粒相关的基因组区域是突变倾向最高的区域之一。超过五分之一的着丝粒长度变异超过1.5倍，大约三分之一的结构存在变异。不出所料，研究人员发现了大量新变异——基于他们的完整序列，1,246个着丝粒中发现了超过4,000个新变异。研究人员还注意到一些迹象表明，在细胞分裂过程中，有时存在两个位点而非一个位点用于动粒——一个用于附着和控制分离染色体的微观绳索的结构。研究人员指出，需要进一步研究以确认这些双动粒的功能后果。
生存运动神经元基因（SMN1/SMN2）。这些基因位于一个结构复杂的生物医学兴趣区域。SMN1基因的突变或缺乏与脊髓性肌萎缩症有关（由于缺乏肌肉运动所需的蛋白质）。SMN2是一个效果较差的备用基因，但也是最成功的基因疗法之一的目标。这些基因嵌入在长段重复DNA序列的区域中。这使得完全测序几乎不可能，直到现在。通过组装这一区域，研究人员获得了研究中几个个体中这些基因及其他几个基因的结构和拷贝数。他们区分了SMN1和SMN2的功能拷贝。他们的分析还表明，在分析的几个基因组中存在潜在的疾病风险位点。
"几乎完整人类基因组中的复杂遗传变异"项目的资深科学家和机构，除了Eichler在UW外，还包括南卡罗来纳州克莱姆森大学的Miriam Konkel，德国欧洲分子生物学实验室的Jan Korbel，德国海因里希·海涅大学的Tobias Marschall，以及康涅狄格州杰克逊基因医学实验室的Charles Lee和Christine R. Beck。海因里希·海涅大学Marschall实验室的Peter Ebert，以及杰克逊基因医学实验室的Peter A. Audano和Mark Loftus，以及Logsdon，是联合第一作者。
资金由美国国立卫生研究院（NIH）拨款U24HG007497, R00GM147352, R01HG002385和R01HG010169, R01HG011649, K99HG012798, U01HG013748；美国国立普通医学研究所（NIGMS）拨款R35GM133600, 1P20GM139769, 1R35GM138212；美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）拨款U01AI090905；美国国家癌症研究所（NCI）拨款R01CA261934, R21CA259309, P30CA034196；美国国家科学基金会（NSF）拨款Career 2046753；北莱茵-威斯特法伦文化与科学部拨款PROFILNRW-2020–107-A；德国研究基金会（DFG）拨款496874193。这项工作还部分由国家人类基因组研究所的内部研究计划、Jürgen Manchot基金会、霍华德·休斯医学研究所和杜塞尔多夫肿瘤学学院（SPATIAL）支持。
研究人员还感谢向1,000基因组计划提供样本进行测序和分析的个人。
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