耐药细菌的新抗生素候选物可能存在于朊病毒中，这些错误折叠的脑蛋白以罕见致命的退行性脑疾病而闻名。根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的最新研究，朊病毒和类朊病毒蛋白可能隐藏着能杀死细菌的短肽，称为"朊病毒素"，这表明以神经退行性疾病著称的蛋白质可能包含与免疫防御相关的分子特征。
从致命脑疾病到抗生素发现
这项发表在《自然·微生物学》上的研究结果指出，在药物治疗选择日益减少的耐药感染时代，抗生素候选物可能存在一个令人惊讶的新搜索场所。
这项工作还引发了一个更广泛的生物学问题：通常与神经退行性疾病相关的蛋白质是否可能包含与先天免疫相关的隐藏分子特征。
早期研究已暗示这种联系。研究人员曾报告说，包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病涉及的淀粉样β蛋白以及细胞朊病毒蛋白在内的某些蛋白质片段可以对抗微生物。但此前没有人系统地大规模搜索朊病毒和类朊病毒蛋白中隐藏的抗菌肽。宾夕法尼亚大学团队利用人工智能完成了这一任务。
人工智能搜索揭示隐藏的抗菌肽类别
宾夕法尼亚大学团队使用名为APEX 1.1的深度学习平台，扫描了2897种朊病毒和类朊病毒蛋白中的1930万段短肽片段。APEX可以预测给定氨基酸序列的抗生素活性，识别出1179种候选抗菌肽。研究人员将这一新类别命名为"朊病毒素"。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院机器生物学组主任、该研究高级作者César de la Fuente博士表示："这项工作改变了我们认为抗生素可能隐藏的地方。朊病毒长期以来几乎完全被视为疾病的一部分，但人工智能让我们提出了一个不同的问题：这些蛋白质是否也编码有用的分子片段。答案似乎是肯定的。"
实验室和小鼠测试验证有希望的候选物
研究团队根据平台评估的对11种不同细菌病原体（包括耐药菌株）的效果，从最有望的肽中选出75种进行实验测试。其中，59种抑制了至少一种细菌病原体，42种在低浓度下表现出强活性，这一特征对其特别重要。
进一步实验表明，许多活性朊病毒素通过破坏细菌膜发挥作用，这是抗菌肽常用的策略。毒性迹象有限，16种活性肽在最高测试浓度下对红细胞或人类细胞没有可测量的伤害。
为验证这些发现，研究人员在小鼠身上测试了两种最有希望的肽——一种来自真菌，一种来自线虫。他们发现，这种方法降低了由难以治疗的病原体鲍曼不动杆菌引起的标准皮肤感染模型中的细菌水平。其效果与多粘菌素B相当，研究人员未观察到与治疗相关的体重减轻。
该研究的共同第一作者Marcelo D. T. Torres表示："此时故事已不仅仅停留在计算机屏幕上。人工智能搜索为我们提供了候选物短名单，但重要的是，其中许多分子在实验室中有效，而其中两种在动物感染模型中有效。这使其成为发现平台，而不仅仅是预测练习。"
抗生素发现的新前沿
这些发现建立在de la Fuente实验室更广泛努力的基础上，即挖掘生物世界中的"加密肽"——存在于较大蛋白质内部的短隐藏序列，在分离时可能具有生物学功能。
该团队此前的工作搜索了人类蛋白质、灭绝生物、古菌、微生物组和毒液。这项朊病毒研究将这一想法扩展到生物学中最意想不到的蛋白质类别之一。
该研究还在神经退行性疾病和先天免疫的交叉点提出了一个引人入胜的可能性。它并未表明朊病毒素在感染期间自然释放，或朊病毒和类朊病毒蛋白在体内通常充当抗生素。它也不会改变对错误折叠朊病毒在神经退行性疾病中有害作用的了解。
相反，这项工作表明这些蛋白质可能是丰富且先前被忽视的抗生素候选物来源，也是探索蛋白质聚集与宿主防御之间联系的新场所。
de la Fuente表示："长期以来，药物发现不仅受限于我们能测试的内容，还受限于我们选择寻找的地方。人工智能正在改变这一点。它为我们提供了一种搜索生物学隐藏层面的方法，并询问与一个故事（在这种情况下是疾病）相关的分子是否也可能携带具有治疗潜力的另一个故事。"
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