研究人员来自大学医院、凯斯西储大学和克利夫兰VA医疗中心在《美国国家科学院院刊》(PNAS)发表了临床前研究成果
- 大学医院、凯斯西储大学和克利夫兰VA医疗中心的研究人员确定了年龄相关认知能力下降的一个关键分子驱动因素，为开发新治疗方法提供了潜在途径。
- 今天发表在PNAS上的这项研究确定了导致与年龄相关的血脑屏障(BBB)崩溃的关键蛋白质，从而引发认知能力下降。
- 研究团队表明，血管细胞中一种名为KLF4的蛋白质的流失会削弱血脑屏障并加速大脑衰老。
- 在临床前模型中，这种流失损害了血脑屏障功能以及血液供应与神经元活动的适当耦合，触发了神经退行性变、炎症和认知能力下降——这些变化通常只在年长得多的个体中观察到。
- 研究结果表明KLF4是一个有希望的治疗靶点，未来治疗方法可能旨在保护或恢复其功能以保护衰老的大脑。
克利夫兰——来自大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯克利夫兰VA医疗中心的一个研究团队已经确定了年龄相关认知能力下降的一个关键分子原因，可能为保护我们随着年龄增长的大脑健康开辟新的治疗方法。
他们的研究由Pieper实验室领导，今天发表在《美国国家科学院院刊》。
这项研究聚焦于一种称为血脑屏障(BBB)的保护结构。在这个结构中，血管内壁的内皮细胞通过一个能量消耗巨大的过程紧密排列，阻止血液中的有害物质和病原体进入大脑，清除大脑正常活动过程中积累的一些废物，并动态调整血液流向大脑中任何时刻最活跃的区域。
血脑屏障这些关键功能的崩溃长期以来在衰老大脑中被观察到，但此前尚未确定这是否足以导致衰老过程中的认知能力下降。此外，与年龄相关的血脑屏障退化的潜在分子原因一直不明确，限制了靶向治疗方法的开发。
"我们发现的核心是一种名为KLF4的蛋白质，它由构成血脑屏障的内皮细胞产生。随着人们年龄增长，内皮细胞失去产生KLF4的能力。我们发现，在内皮细胞中加速KLF4的流失也会加速与年龄相关的血脑屏障退化和认知能力下降，"该研究的高级作者、大学医院Morley-Mather神经精神病学讲席教授、凯斯西储大学Rebecca E. Barchas医学博士、DLFAPA转化精神病学教授Andrew A. Pieper博士说道。
研究团队利用先进的双光子显微镜，在小鼠整个生命周期的多个时间点监测活体小鼠的大脑和血管活动，观察到KLF4的流失导致血脑屏障渗漏，减少了大脑中小血管的数量，并破坏了血脑屏障将血液供应与神经元活动相匹配的能力。即使在中年小鼠中，这些变化也触发了氧化性脑损伤、神经炎症、神经细胞损伤、焦虑和认知能力下降，这些情况通常只在年长得多的动物中才能看到。
Pieper博士补充道："内皮细胞KLF4的流失加速了我们测量的每一个关键的大脑衰老方面。这表明，旨在保护或恢复内皮细胞中KLF4功能的疗法可能有助于防止与年龄相关的血脑屏障退化及其后续的认知能力下降。"Pieper博士同时也是大学医院Harrington Discovery研究所大脑健康药物中心主任，以及路易斯·斯托克斯VA老年医学研究教育和临床中心的精神科医生和研究员。
使用单细胞RNA测序进行的进一步分析显示，KLF4的流失破坏了与免疫反应和血脑屏障完整性相关的基因程序，有助于解释其在维持大脑健康中的核心作用。
在年龄相关认知能力下降中确定一个主要罪魁祸首，为开发神经保护治疗药物所需的重要新研究路线打开了大门。这项研究的下一步涉及利用这些发现为未来的研究和药物开发开辟新途径，重点关注KLF4为何随年龄下降以及如何安全增强其活性以保护大脑。
这项工作是Harrington Discovery研究所两位医师科学家密切合作的结果：心脏病专家Mukesh Jain医学博士（现为布朗大学院长），专长于KLF4和血管生物学；以及精神病学家-神经科学家Andrew A. Pieper医学博士、哲学博士，专长于大脑健康和神经退行性疾病。
解决当今医学中目前尚未解决的复杂问题需要在克利夫兰Harrington Discovery研究所、大学医院、凯斯西储大学和路易斯·斯托克斯VA医疗中心支持的这种跨学科合作。
M. Dhar, M.K. Jain, & A.A. Pieper, et al. 内皮KLF4耗竭驱动年龄相关的神经血管功能障碍和神经精神障碍, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (25) e2426990123
【全文结束】