他们已在沸腾酸液、深海热泉和盐碱地存活数十亿年。如今，这些地球最古老的生命形式——古菌微生物，正为应对当今最紧迫的健康威胁之一：抗生素耐药性危机，提供新武器。
在《自然微生物学》发表的新研究中，宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院团队运用人工智能技术，识别出古菌中前所未见的化合物，这些化合物可能推动新一代抗生素的研发。
"此前寻找新型抗生素的努力主要集中于真菌、细菌和动物。"宾夕法尼亚大学生物工程、化学与生物分子工程总统助理教授塞萨尔·德·拉富恩特表示。作为研究资深作者，他的实验室此前已利用AI模型从灭绝生物DNA到动物毒液中筛选抗菌候选物，此次他们将分析目标转向了数百种古老微生物的蛋白质组。
探索微生物新领域
古菌在生命树上独立于细菌和真核生物（包括植物、动物和真菌），形成独特的生命分支。尽管显微镜下与细菌相似，但其在遗传、细胞膜和生化特性上存在根本差异。这些差异使它们能在超高温深海喷口、黄石公园沸腾温泉等极端环境存活。
"我们被古菌吸引，是因为它们必须在特殊环境中演化出生物防御机制。"德·拉富恩特实验室的研究助理马塞洛·托雷斯指出。这种在极端压力、毒性化学物质和高温中繁盛的特性，促使古菌的生物学特性以独特方式进化，使其成为尚未充分开发的新型分子工具来源。
人工智能助力抗生素搜寻
研究团队采用升级版AI工具APEX，该工具曾用于分析古代生物学（包括猛犸象等灭绝动物蛋白质）中的抗菌候选物。通过重新训练APEX 1.1版本，使其能基于数千种已知抗菌肽（AMPs）特征和人类致病菌数据，预测古菌蛋白质中可能抑制细菌生长的肽段。
扫描233种古菌物种后，该工具识别出超过12000种候选抗生素分子，研究团队将其命名为"archaeasins"。化学分析显示，这些分子与已知抗菌肽存在显著差异，特别是在电荷分布模式方面。研究人员从中选取80种进行实验验证。
"传统逐个分子筛选新抗生素就像大海捞针，"团队成员方平·万表示。AI技术通过精准定位潜在目标，大幅提升了筛选效率。
效果媲美现有抗生素
抗生素的作用机制多样，包括破坏细菌膜或抑制蛋白质合成。研究表明，与多数作用于细菌外部防御的已知AMPs不同，archaeasins似乎通过内部机制瓦解细胞：干扰维持生命所需的电信号。
在对抗耐药菌的测试中，80种候选分子中有93%展现出至少对一种细菌的抗菌活性。选取的三种archaeasins在动物模型中均有效抑制医院常见耐药菌扩散。其中一种化合物的活性与作为最后一道防线的多粘菌素B相当。
"这项研究显示古菌中存在大量待发现的抗生素潜力。"德·拉富恩特教授强调，"面对越来越多耐药菌，必须在非常规环境中寻找替代药物。"
未来研究方向
下一步，团队将改进APEX算法以结构预测为基础提升精度，并深入研究archaeasins的长期疗效与安全性，目标是开展人体临床试验。"这只是开始，"德·拉富恩特总结道，"这种古老生命形式能教给我们如何战胜现代病原体。"
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