RACE试验回顾：复发性持续性心房颤动患者的心率控制与心律控制比较
背景： 到20世纪90年代末，持续性心房颤动的管理主要基于临床偏好，即恢复窦性心律。重复电复律结合预防性抗心律失常药物是标准方法，假设窦性心律本身具有预后益处；它可以预防心动过速性心肌病和心力衰竭，降低中风风险，并可能允许停用抗凝治疗。另一种竞争策略是接受心律失常，使用房室结阻滞剂控制心室率，并无限期继续抗凝治疗。虽然心律优先的偏好被广泛接受，但缺乏证据支持，并且受到抗心律失常药物已知局限性的困扰：心房颤动频繁复发、致心律失常作用和心脏外毒性。另一个关注点是，心律本身可能不是预后的主要决定因素，真正驱动重要预后的是潜在的心血管基础疾病，而非表面心电图表现。
RACE试验旨在前瞻性地以非劣效性比较的方式，测试心率控制在预防复发性持续性心房颤动患者主要心血管事件方面是否至少与心律控制一样有效。该试验与AFFIRM试验同期发表在《新英格兰医学杂志》上。
患者： 符合条件的患者有复发性持续性心房颤动或扑动（定义为需要电复律才能获得窦性心律的非自终止性心律失常），且口服抗凝治疗无禁忌症。患者在前两年内必须至少经历过一次电复律，最多两次。心律失常持续时间超过一年的患者被排除在外，纽约心脏协会(NYHA)心功能IV级、当前或既往接受胺碘酮治疗以及已有起搏器的患者也被排除。该试验特意纳入了有记录复发的患者——这些不是首次就诊的患者，而是已经至少一次难以维持窦性心律的患者。
基线特征： 该试验在荷兰31个中心招募了522名患者，随机分配至心率控制组(n=256)或心律控制组(n=266)。平均年龄为68岁，63.4%为男性。心房颤动是主要心律失常(93%)，心房扑动占7%。心房颤动的总中位持续时间约为320天，当前发作的中位持续时间约为33天。冠心病占27.4%，既往心肌梗死占15%，瓣膜性心脏病占17%。约一半队列(50.2%)有心力衰竭病史，但97%的NYHA分级为I或II级。心肌病占9%，高血压占49%，慢性阻塞性肺疾病占20%，糖尿病占10.5%，既往脑血管意外占14%。平均心率为90次/分钟，约四分之一的患者基线心率超过100次/分钟。超声心动图显示左心房中度扩大(平均45毫米)和保留的短轴缩短率(30%)。心率控制组90%的患者和心律控制组91%的患者至少有一个卒中危险因素。两组总体匹配良好，存在一个显著不平衡：心律控制组高血压更为常见(55% vs. 43%；p=0.007)。作者进行了调整此不平衡的敏感性分析，结果未改变结论。
操作： 该试验为开放标签试验。患者在1、3、6、12和24个月以及研究结束时接受随访。在心率控制组，单独或联合使用洋地黄、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β-受体阻滞剂，目标是将静息心率控制在100次/分钟以下。仅在出现难以忍受的症状、无法接受的药物不良反应或进行性左心室功能障碍时，才允许进行电复律或房室结消融加起搏器植入。
在心律控制组，方案遵循逐步序列。患者在不使用抗心律失常药物预处理的情况下接受电复律，然后接受索他洛尔(根据体重和肾功能每日160-320毫克)。如果心房颤动在六个月内复发，索他洛尔被氟卡尼(每日200-300毫克)或普罗帕酮(每日450-900毫克)取代，并重复电复律。如果在此第二种药物上六个月内再次复发，则加载胺碘酮(每日600毫克，持续四周)并重复电复律，此后维持在每日200毫克。这种顺序用药方案比AFFIRM中使用的医生选择方法更有条理，值得作为方法学优势指出。
在每次电复律前四周至后四周，需要使用acenocoumarol或fenprocoumon进行抗凝治疗(目标INR 2.5-3.5——高于现代2.0-3.0的目标)。在窦性心律持续一个月后，可以停止抗凝治疗或改用阿司匹林。实际上，在随访期间，心率控制组的抗凝使用率为96-99%，心律控制组为86-99%，因此计划中的停用在心律控制组患者中有意义但有限的比例中发生。平均随访时间为2.3年，最长为三年。
该试验由健康保险中心和大学心脏病学研究所支持，并获得3M Pharma的无限制资助。
终点： 主要终点是心血管死亡、心力衰竭(定义为需要住院的左或右心室衰竭)、血栓栓塞并发症、出血(定义为血红蛋白下降>2 g/L、需要输血或住院或致命)、起搏器植入以及抗心律失常药物的严重不良反应(包括尖端扭转型室速、持续性室性心动过速或心室颤动、扑动期间1:1房室传导、三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、洋地黄中毒以及药物引起的心力衰竭)的复合终点。除非确定明确的非心脏原因，否则所有死亡均被视为心血管死亡——这种做法会向上偏倚死亡率分子估计值，但在两组中均等。一个独立委员会对所有终点进行盲法裁定。
分析基于意向治疗原则进行。非劣效性边界预先指定为90%置信区间上界的10个百分点绝对差异，目标样本量为每组260名患者，基于随访时假设30%的主要事件率。
目标是证明心率控制相对于心律控制的非劣效性。
结果： 在随访结束时，心律控制组39%的患者处于窦性心律，44%处于心房颤动(18%计划进行进一步电复律)。在心率控制组，随访结束时只有10%的患者处于窦性心律——一半因难以忍受的症状而接受电复律，一半自发恢复。心律控制组的患者接受了中位2次电复律(范围0-7)。心率控制组的平均静息心率为82次/分钟，心律控制组为73次/分钟，但这种差异反映了基础心律(窦性心律：66次/分钟；心房颤动：85次/分钟)，而非真正的治疗相关的心率效应。
主要终点在心率控制组44名患者(17.2%)和心律控制组60名患者(22.6%)中发生。绝对差异为-5.4个百分点(90% CI -11.0至0.4)，确认了心率控制的非劣效性并接近优越性。调整高血压不平衡的分析产生了-4.2个百分点的绝对差异(90% CI -10.0至1.5)。心率控制与心律控制的危险比为0.73(90% CI 0.53-1.01；p=0.11)。Kaplan-Meier曲线在整个随访期间适度分离，心律控制组的事件累积速度略快。
复合终点的分解显示差异所在。心血管死亡基本相同(7.0%对6.8%)。心力衰竭无显著差异(心率控制组3.5%对心律控制组4.5%)。血栓栓塞并发症在心率控制组14例患者对心律控制组21例患者中发生(5.5%对7.9%；绝对差异-2.4个百分点)。出血在心率控制组数值上更高(4.7%对3.4%)，但无显著差异。导致心律控制劣势的两个主要成分是抗心律失常药物的严重不良反应(0.8%对4.5%；绝对差异-3.7个百分点；90% CI -6.0至-1.4)和起搏器植入(1.2%对3.0%；绝对差异-1.8个百分点)。换句话说，心律控制策略并未产生更多死亡或中风——它产生了更多药物毒性以及更多起搏器植入，这两者都是该策略本身的直接后果。
血栓栓塞结果值得特别关注。在35例血栓栓塞并发症中，所有患者均有卒中危险因素。6例事件——均在心律控制组——在因窦性心律似乎维持而停用抗凝治疗后发生，在这6例中的5例，患者在中风时仍处于窦性心律。23例事件发生在抗凝不足的情况下(INR<2.0)。73%发生血栓栓塞事件的患者在事件发生时处于心房颤动状态。21例出血事件中的20例发生在抗凝治疗期间，17例的INR>3。这种模式——在看似心律控制的患者中停用华法林后发生中风——与同年AFFIRM产生的发现相同，并已成为房颤文献中最具临床可操作性的结果之一。
在心律控制组中，根据随访结束时是否维持窦性心律或心房颤动复发，结果无显著差异。这是一个关键观察结果：以表面心电图测量的心律控制成功并未转化为预后益处。
事后亚组分析显示两个显著信号。在女性中，心律控制与心率控制相比与明显更差的结果相关(32.0%对10.5%；绝对差异-21.5个百分点；90% CI -30.8至-12.1)。在高血压患者中，心律控制也与更差的结果相关(30.8%对17.3%；绝对差异-13.5个百分点；90% CI -22.2至-4.9)。这些不是预先指定的分析，亚组较小，适当的理解是产生假设。但与后续文献的方向一致性表明，女性有更高率的抗心律失常相关致心律失常作用(尤其是QT延长药物引起的尖端扭转型室速)，使女性性别发现值得注意。
结论： 对于已经至少需要一次先前电复律的复发性持续性心房颤动患者，心率控制在预防主要心血管事件方面不劣于心律控制。在2.3年内，点估计值使心率控制优于心律控制约5个百分点，置信区间的上限为+0.4%——几乎与零一致且在预先指定的非劣效性边界内。这项试验的结果，加上AFFIRM试验的结果，为药理学心律控制不提供比心率控制更明显优势且与更高不良事件率相关的观点提供了实证基础。
有几个方面值得仔细考虑。首先，心律控制劣势是由治疗相关危害(抗心律失常药物不良反应、起搏器植入)驱动的，而不是由预防中风或死亡失败驱动的。这是一个重要的解释点：该试验并未显示窦性心律本身在预后上是中性的——它显示了"使用抗心律失常药物追求窦性心律的策略会产生抵消任何潜在益处的药物毒性"。
第二，非劣效性框架在技术上是适当的，但值得注意。该试验并未证明两种策略产生相同的结果；它证明宽松的心率控制在心律控制的10个百分点范围内，而点估计值恰好有利于心率控制。90%置信区间从-11.0延伸到+0.4，意味着数据与心率控制比心律控制好最多11个百分点一致，并且基本上排除了心率控制在临床上明显更差的可能性。这比典型的非劣效性试验结果更强，后者的点估计通常更接近零。
第三，中风分布是最具临床可操作性的发现。心律控制组在数值上有更多血栓栓塞事件，多余的事件集中在因窦性心律似乎恢复而停用抗凝治疗的患者中——这些患者在仍处于窦性心律时发生了中风。这种模式在AFFIRM中得到复制，确立了抗凝决策应由卒中危险因素而非表观心律状态驱动的原则。RACE中使用的2.5-3.5 INR目标实际上高于现代2.0-3.0目标，大多数中风仍发生在INR<2.0时，而大多数出血发生在INR>3.0时——说明治疗窗有多窄，以及间歇性亚治疗或超治疗抗凝可能造成多大伤害。值得注意的是，维生素K拮抗剂现在很少用于心房颤动，已基本被非维生素K口服抗凝剂(NOACs)取代。
第四，富集的研究人群对推广很重要。RACE纳入了已经至少一次电复律失败的患者。作者谨慎地指出，这一结论不一定延伸到首次就诊的心房颤动患者，并且对于有严重症状的患者，心律控制可能仍然适用。该试验最好被理解为确立了"在记录到失败后坚持心律控制"是不合理的，而不是对首次就诊时心律控制的全面拒绝。
作者没有明确提出的但我们认为有启发性的框架：RACE和AFFIRM共同证明，90年代关于积极心律控制的共识对大多数患者来说是错误的。在两个试验中，维持窦性心律都没有转化为硬终点上的预后益处；在两个试验中，用于维持窦性心律的药物都产生了可检测到的危害；在两个试验中，最重要的临床发现是无论表观心律如何，都必须继续抗凝治疗。最经得起时间考验的临床意义不是"心率控制更好"——而是"心律不是应该追求的目标，抗凝治疗是应该维持的，而症状是尝试心律控制的正确原因"。RACE比AFFIRM规模小(522对4,060名患者)，对心率控制产生了数值上更有利的结果，但两个试验的趋同发现使结论具有持久性。
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