抗生素可以消灭有益的肠道细菌，从而为真菌的生长创造有利环境。科学家发现，较高的氧气水平是真菌大量繁殖的关键，而恢复缺氧状态可以帮助预防系统性感染。
当加州大学戴维斯医学中心的传染病医生德里克·贝斯（Derek Bays）治疗癌症患者时，他知道他们虚弱的免疫系统增加了微生物疾病的风险。因此，贝斯给他们使用了预防性的抗生素和抗真菌药物，但他注意到一些意想不到的情况。尽管有这些预防措施，患者仍然感染了由白色念珠菌（Candida albicans）引起的危及生命的感染。
深入研究这个问题后，贝斯发现，看似耐药的念珠菌感染实际上是一种称为定植抵抗机制的保护机制的崩溃：正常肠道菌群限制病原体的引入和已经存在的机会性微生物的扩张。当肠道稳态被抗生素破坏时，细菌防御力下降，为像白色念珠菌这样的病原体提供了生长的空间。侵入性白色念珠菌感染进入血液是医院获得性感染中最常见的类型之一，死亡率高达49%。然而，驱动这种真菌大量繁殖的机制尚不清楚。现在，在《细胞宿主与微生物》杂志上发表的一项研究中，贝斯和他的同事们表明，氧气是促进抗生素处理后的肠道环境中真菌生长的关键资源。这一发现可能为控制脆弱个体中白色念珠菌过度生长的预防和治疗方法铺平道路。
“这项研究强调了宿主环境对于定植抵抗的重要性，”未参与该研究的德克萨斯大学西南医学中心儿科肿瘤学家和传染病医生安德鲁·科赫（Andrew Koh）说。
研究人员之前已经表明，在健康小鼠的肠道中，各种因素严格调节着白色念珠菌。这种真菌以碳水化合物和糖醇为食，而这些物质被诸如梭状芽孢杆菌（Clostridia）等细菌消耗。此外，梭状芽孢杆菌还产生短链脂肪酸，抑制白色念珠菌的生长。当科学家们用抗生素清除梭状芽孢杆菌时，他们观察到对白色念珠菌的定植抵抗能力下降。众所周知，尝试用易受所给抗生素影响的益生菌物种来恢复对白色念珠菌的防御是无效的。因此，贝斯需要一种替代策略。他与加州大学戴维斯分校的微生物学家安德烈亚斯·鲍姆勒（Andreas Bäumler）合作，测试在抗生素治疗期间剥夺白色念珠菌资源是否会抑制其生长。
团队首先分析了白色念珠菌使用的代谢物范围。他们比较了接种白色念珠菌的小鼠和健康小鼠的肠道内容物，确定了在真菌存在下减少的各种碳水化合物和酒精糖。接下来，他们调查了细菌对这些资源的捕获是否会抑制在肠道菌群耗尽后白色念珠菌的生长。为此，贝斯和他的同事们专注于山梨醇，这是一种白色念珠菌使用的酒精糖。他们将抗生素处理的小鼠接种了两种大肠杆菌（Escherichia coli）菌株：一种可以代谢山梨醇，另一种不能。当他们用白色念珠菌挑战这些小鼠时，研究人员发现在两组小鼠的肠道中白色念珠菌的数量没有差异。
经过对不同解释的思考后，贝斯有了一个顿悟。“我们意识到我们在寻找错误的营养来源，”他说。
健康的肠道是缺氧的。肠道细菌产生的代谢物结合到肠细胞受体上，信号维持低氧水平。这反过来对维持微生物稳态至关重要。抗生素治疗会耗尽这些必需分子，从而提高肠道中的氧气水平。考虑到这一点，作者假设富氧环境可以使白色念珠菌在抗生素杀死细菌竞争对手后代谢新可用的营养物质。为了证实他们的理论，他们将一组抗生素处理的小鼠接种了可以进行有氧生长的大肠杆菌，从而在肠道中吸收氧气，另一组接种了不能利用氧气的菌株。当团队用白色念珠菌挑战这些小鼠时，他们在无法利用氧气的大肠杆菌菌株的富氧肠道中回收到了显著更多的真菌。
“只要有氧气，谁利用氧气就会更快或更多地分裂，并接管整个社区，”鲍姆勒说。“这些规则适用于地球上的任何地方，包括大肠。”
接下来，贝斯希望开发一种干预措施，可以在抗生素治疗后恢复定植抵抗。鲍姆勒之前曾报告说，5-氨基水杨酸（5-ASA）通过结合肠道上皮细胞上的受体，恢复患有结肠炎的小鼠肠道中的厌氧条件。当贝斯和他的同事们测试5-ASA对抗生素治疗后真菌大量繁殖的影响时，他们观察到该药物可以改善定植抵抗并抑制白色念珠菌的生长。团队通过使用一种专门结合含氧量低于1%的细胞的化学物质，视觉确认了5-ASA治疗后缺氧的恢复。重要的是，当他们将抗生素和5-ASA处理的小鼠的微生物组移植到没有肠道菌群的小鼠身上时，他们观察到了对白色念珠菌的定植抵抗，表明该药物可以功能上替代梭状芽孢杆菌。
贝斯现在正在测试这种治疗方法在免疫系统受损和胃肠道紊乱的小鼠模型中，这种情况类似于癌症患者的情况。对于鲍姆勒来说，这些发现突出了宿主在面对抗生素治疗时维持定植抵抗的重要性，并开发了一种不受耐药性影响的治疗方案。“白色念珠菌无法对缺氧产生耐药性，”他说。“通过使用恢复缺氧的药物，你结束了这场军备竞赛。”
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