蒂姆·斯托里是一名来自密西西比州哈蒂斯堡的高中橄榄球教练和教师，他在2022年被诊断出患有癌症。
2022年春天，斯托里的医生告诉他，他可能只剩下几个月的生命。
斯托里在49岁时被诊断出患有三期小肠癌，此前他身体一侧的神秘疼痛被发现是小肠中的肿瘤。手术和几轮艰苦的化疗和免疫疗法未能阻止癌症的发展，癌细胞已经扩散到其他器官。
“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪。”现年53岁的斯托里说道。
然而，还有一个最后的选择：他可以加入休斯顿MD安德森癌症中心刚刚开始招募患者的一项非常规临床试验。这项高度实验性的试验——且没有成功的保证——涉及从一名通过免疫疗法完全治愈的晚期癌症患者那里接受所谓的粪便移植。这个想法是，粪便中独特的肠道菌群可能会帮助启动免疫系统，更好地识别和对抗癌症。
尽管存在风险，斯托里还是同意参加这项试验。“我知道我有点像小白鼠，但另一个选择就是待在家里等死，而我不会那样做。”他说。
斯托里与他的妻子珍妮在一起。“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪。”他回忆起2022年被告知只有几个月生命的那一天。
斯托里当时并不知道，他参与的这项试验将有助于推动癌症医学的一个新领域：利用肠道微生物组释放免疫系统的全部效力。
免疫系统与微生物组
在治疗初期，斯托里接受了PD-1抑制剂这种免疫疗法药物。与其他类型的癌症治疗方法不同，免疫疗法利用患者的自身免疫系统来对抗肿瘤。
研究表明，PD-1抑制剂对于具有异常多DNA突变的肿瘤特别有效。这类肿瘤被归类为“微卫星不稳定高”（MSI-H）。
据估计，20%的小肠癌和20%-30%的子宫内膜癌属于MSI-H，一些黑色素瘤和卵巢癌也属于这一类。
佛罗里达坦帕综合医院癌症研究所转化研究副主任蒂姆·耶特曼博士表示，PD-1抑制剂帮助免疫系统识别这些突变并攻击肿瘤。
“它们是奇迹般的药物，”耶特曼说。“它们能够治愈那些不需要化疗、放疗或手术的人。”
在某些情况下，耶特曼说，患者会经历难以置信的改善：原本只有几个月寿命的人最终被治愈。在医学术语中，这被称为“完全缓解”。
然而，并非所有患者都对这些药物有反应。虽然针对小肠癌的PD-1抑制剂的临床试验有限，但多项研究发现，超过一半的晚期疾病患者对其没有反应，即使他们的肿瘤是MSI-H。
斯托里的肿瘤是MSI-H，但在最初接受PD-1抑制剂治疗时，这些药物几乎没有产生明显的效果。
斯托里执教于珀维斯高中橄榄球队。去年秋天，他四年来的第一次重返工作岗位。
那么为什么有些患者反应良好，而另一些则不然？肿瘤学家认为，答案在于复杂的肠道微生物组与免疫系统的协同作用。
肠道微生物与免疫系统之间的联系并不是一个新概念：研究表明，某些肠道微生物可能能够激活抗癌免疫细胞，并刺激免疫系统的其他部分侵入肿瘤。
“我们在各种研究中看到，不同的微生物特征似乎可以区分治疗响应者和非响应者，”纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的儿科肿瘤学家和微生物组研究员奥莉安娜·米利塔杜斯博士说。她并未参与斯托里的临床试验。
这引发了一个问题：如果能将一个对药物有反应的患者的独特肠道微生物组合复制到无反应的患者身上，会怎么样？为了转移这些细菌，医生会从完全缓解的患者（称为超级供体）那里获取粪便，并将其移植到无反应者的肠道中。这个过程被称为粪便移植。
在2021年发表的一项里程碑式试验中，美国和以色列的多个癌症中心的肿瘤学家对10名转移性黑色素瘤患者进行了粪便移植，试图改善他们对PD-1抑制剂的反应。其中三名患者对治疗产生了反应，一名患者最终完全康复。
超级供体
斯托里很幸运，MD安德森癌症中心专注于胰腺和肠肿瘤的肿瘤学家迈克尔·奥弗曼博士最近遇到了一位超级供体：一位患有转移性结直肠癌的老年女性，她通过PD-1抑制剂治愈了癌症。
“她的反应非常惊人，”奥弗曼说。“她的肿瘤一直在生长，突然间缩小了90%，以至于我们可以进行手术切除剩余的部分。”
斯托里参加了MD安德森癌症中心的临床试验。“在试验之前，我们已经没有任何选择了。”他说。
这名女性的反应激励奥弗曼启动了自己的试验，共有15名MSI-H肿瘤患者，包括斯托里，他们都患有各种形式的转移性癌症：结直肠癌、小肠癌、脑癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
在一个月的时间里，15名患者反复接受了超级供体的粪便灌肠，其中五人还额外口服了冷冻干燥并制成胶囊的粪便，持续了六个月。与此同时，奥弗曼重新开始了PD-1抑制剂的治疗——这个疗程将持续一年——并等待结果。
大约18个月后，也就是2023年秋季，斯托里开始注意到奥弗曼的声音中带着乐观的语气。粪便移植结合PD-1抑制剂在他的体内引发了显著的变化，肿瘤开始消失。到2024年秋季，他被宣布为无癌状态。
“那时，他们相当确定癌症已经消失了，”斯托里说。“对我和我的妻子来说，感觉就像中了彩票，因为在试验之前我们已经没有任何选择了。”
并非所有参与者都这么幸运。其他14名患者中有三人出现了部分反应，癌症在手术后暂时缓解——其中有两例持续了一年以上。
斯托里在福雷斯特县农业高中任教。
加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家和微生物组研究员乔纳森·雅各布斯博士表示，考虑到这些患者都患有晚期癌症且仅有几个月的生命，整体结果令人印象深刻。
“这些早期报告表明，以前对免疫疗法耐药的患者在接受FMT（粪便移植）和免疫疗法再治疗后出现临床反应是非常令人兴奋的，”雅各布斯说。他并未参与该试验。“这表明至少在某些患者中，肠道微生物群导致了免疫疗法的耐药性，并提供了希望，即通过改变微生物组，一些患者可能会产生反应。”
扩大规模
虽然粪便移植是一个起点，但奥弗曼希望转向更精细的方法来修改癌症患者的肠道微生物组，指出依赖超级供体的局限性。
“这是一种粗暴的方法，”奥弗曼说。“但你无法大规模推广。一个患者不能为全世界捐赠。但这项试验展示了肠道与免疫系统之间互动的强大威力。如果我们能弄清楚这一点并加以利用，我们也许能够增强癌症患者的总体免疫活性。”
斯托里在癌症治疗期间继续钓鱼。
为了探索这一点，MD安德森与生物技术初创公司Kanvas Biosciences合作，该公司开发了一种名为HiPR-FISH的工具，用于分析肠道微生物与免疫反应之间的关系。
使用这项技术分析超级供体的粪便，Kanvas Biosciences能够识别关键的微生物菌株，并将其制成药丸，将在北美各地的MD安德森和其他癌症中心即将进行的临床试验中使用，以查看它是否能在更大范围内帮助启动免疫系统对PD-1抑制剂的反应。
“我们基本上制造了一种合成版本的超级供体粪便，并对其进行了优化和永生化处理，使其可以在全球范围内复制并用于治疗癌症患者，”训练有素的医学微生物学家兼该公司联合创始人马修·程说。
其他肿瘤学家也在探索通过肠道微生物组改善癌症治疗反应的方法。
在纪念斯隆凯特琳癌症中心，米利塔杜斯发现某些肠道微生物种类似乎与更好的癌症疫苗反应相关，并可能作为益生菌的一部分进行管理。在她对小鼠进行初步实验后，她希望在患有神经母细胞瘤的儿童中试验这种益生菌与癌症疫苗的组合。神经母细胞瘤是一种罕见的神经细胞癌。
MD安德森试验的结果促使一些研究人员思考，未来是否有可能通过个性化医疗方法，为特定患者提供精确的微生物组合，从而将所有免疫疗法无反应者转变为反应者。
在治疗期间，斯托里和他的好友一起执教橄榄球。“这是我的激情所在，”他说。
“我是一名基督徒，我相信上帝让我经历了这一切是因为他还有别的计划，”他说。“去年秋天，我四年来第一次回到工作岗位。我又回到了橄榄球教练和教学岗位。这是我热爱的事情。因为我不得不退休，我已经错过了很长时间。现在感觉像是有了第二次生命。”
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