2022年春天，蒂姆·斯托里（Tim Story）的医生告诉他，他可能只剩下几个月的生命。
斯托里是密西西比州哈蒂斯堡的一名高中橄榄球教练，在两年前被诊断出患有三期小肠癌，当时他49岁。由于腹部不明原因的疼痛，最终发现他在小肠中有一个肿瘤。经过多次手术、化疗和免疫疗法，这些治疗都未能阻止癌症的发展，癌细胞已经扩散到其他器官。
“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪，”现年53岁的斯托里说。
然而，还有一个最后的选择：他可以加入休斯顿MD安德森癌症中心刚刚开始招募患者的临床试验。这项高度实验性的试验——且没有成功的保证——涉及从一名完全治愈的晚期癌症患者那里接受所谓的粪便移植。这个想法是，移植的粪便中的独特肠道菌群可能会帮助激活免疫系统，更好地识别和对抗癌症。
虽然存在风险，但斯托里同意参加这项试验。“我知道我有点像小白鼠，但另一个选择就是待在家里，而那样的话我是活不下去的，”他说。
斯托里与妻子珍妮在一起。“我不是一个爱哭的人，但那天我和妻子在沙发上流下了眼泪。”
斯托里当时并不知道，他的参与将推动癌症医学的一个新前沿：利用肠道微生物组来释放免疫系统的全部潜力。
免疫系统和微生物组
在早期治疗中，斯托里接受了PD-1抑制剂这种免疫疗法药物。与其他类型的癌症治疗方法不同，免疫疗法利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。
根据佛罗里达州坦帕综合医院癌症研究所转化研究副主任蒂姆·耶特曼博士的说法，PD-1抑制剂对具有大量DNA突变的肿瘤特别有效。这类肿瘤被称为“微卫星不稳定高”（MSI-H）。
据估计，大约20%的小肠癌和20%-30%的子宫内膜癌是MSI-H，一些黑色素瘤和卵巢癌也是如此。
耶特曼表示，PD-1抑制剂有助于释放免疫系统以识别这些突变并攻击肿瘤。“它们是奇迹般的药物，”他说。“它们能够不用化疗、放疗或手术就治愈病人。”
在某些情况下，耶特曼说，患者经历了难以置信的改善：原本只有几个月寿命的人被治愈了。在医学术语中，这被称为“完全缓解”。
尽管如此，这些药物并不总是有效。虽然针对小肠癌的PD-1抑制剂的临床试验有限，但多项研究表明，超过一半的晚期疾病患者对其无反应，即使他们的肿瘤是MSI-H。
斯托里的肿瘤是MSI-H，但当他第一次接受PD-1抑制剂时，药物几乎没有明显的效果。
斯托里执教普尔维斯龙卷风队，这是普尔维斯高中的橄榄球队。去年秋天，他四年来首次重返工作岗位。
那么，为什么有些患者反应良好而另一些则不然？肿瘤学家们认为，答案在于复杂的肠道微生物组和免疫系统之间的协同作用。
肠道微生物和免疫系统相互关联并不是一个新概念：研究表明，某些肠道微生物可能能够激活抗癌免疫细胞，并刺激免疫系统的其他部分浸润肿瘤。
“我们已经在各种研究中看到，不同的微生物特征似乎定义了治疗响应者和非响应者，”纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的儿科肿瘤学家兼微生物组研究员奥里亚娜·米尔蒂阿杜斯博士说，她并未参与斯托里的临床试验。
这引发了一个问题：如果能将一个对药物有反应的患者的独特肠道菌群复制到一个无反应的患者身上会怎么样？为了转移这些细菌，医生们从一个完全缓解的患者（称为超级供体）那里获取粪便，并将其移植到无反应者的肠道中。这个过程被称为粪便移植。
在2021年的一项里程碑式试验中，美国和以色列的几家癌症中心的肿瘤学家对10名转移性黑色素瘤患者进行了粪便移植，试图提高他们对PD-1抑制剂的反应。其中三名患者对治疗产生了反应，一名患者最终被治愈。
超级供体
正是斯托里的好运，MD安德森的肿瘤学家迈克尔·奥弗曼专注于胰腺和肠肿瘤，最近遇到了一位超级供体：一位老年女性，患有转移性结直肠癌，被PD-1抑制剂治愈。
“她的反应非常惊人，”奥弗曼说。“她的肿瘤一直在生长，突然缩小了90%，以至于我们可以进行手术切除剩下的部分。”
斯托里参加了休斯顿MD安德森癌症中心的临床试验。“在试验之前，我们已经没有任何选择了，”他说。
奥弗曼启动了自己的试验，共有15名MSI-H肿瘤患者，包括斯托里，他们都患有各种形式的转移性癌症：结直肠癌、小肠癌、脑癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
在一个月的时间里，这15名患者接受了多次超级供体的粪便灌肠，其中五人还额外服用了六个月的口服剂量，即冷冻干燥并装入胶囊。同时，奥弗曼重新给予PD-1抑制剂——这一疗程将持续一年——并等待结果。
大约18个月后，2023年秋天，斯托里开始注意到奥弗曼的声音中带有一丝乐观。粪便移植结合PD-1抑制剂触发了他身体内的显著变化，他的肿瘤开始消失。到2024年秋天，他被宣布为无癌状态。
“那时，他们相当肯定地说癌症已经消失了，”斯托里说。“对我来说和我的妻子来说，这感觉就像中了彩票，因为在试验之前我们已经没有任何选择了。”
并非所有参与者都这么幸运。在其他14名患者中，有三人出现了部分反应，移植后的肿瘤暂时进入缓解期——其中两人持续了一年以上。
斯托里在福雷斯特县农业高中任教。
加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家和微生物组研究员乔纳森·雅各布斯博士称，考虑到所有这些患者都处于晚期癌症且只有几个月的生命，总体结果是令人瞩目的。
“这些初步报告表明，先前对免疫疗法耐药的患者在接受FMT（粪便移植）和免疫疗法再治疗后出现临床反应，这是非常令人兴奋的，”雅各布斯说，他并未参与该试验。“它们证明了至少在某些患者中，肠道微生物群对免疫疗法的耐药性有贡献，并提供了希望，通过改变微生物组，一些患者会有所反应。”
扩大规模
虽然粪便移植是一个起点，但奥弗曼热衷于转向一种更精细的方法来修改癌症患者的肠道微生物组，指出依赖超级供体的局限性。
“这是一种蛮力方法，”奥弗曼说。“但你无法扩大规模。这位患者不能为全世界捐赠。但试验已经显示了肠道和免疫系统之间互动的强大威力。如果我们能弄清楚这一点并加以利用，我们或许能够增强癌症患者的免疫活性。”
为此，MD安德森与Kanvas Biosciences生物技术初创公司合作，该公司开发了一种名为HiPR-FISH的工具，用于分析肠道微生物和免疫反应之间的关系。
使用这项技术分析超级供体的粪便，Kanvas Biosciences能够识别关键的微生物菌株，并将其制成药丸，将在北美各地的MD安德森和其他癌症中心即将进行的临床试验中使用，以观察其是否可以帮助更大规模地激发免疫系统对PD-1抑制剂的反应。
“我们基本上制作了一个合成版本的超级供体粪便，并对其进行优化和永生化，以便可以复制并在全球范围内用于治疗癌症患者，”该公司联合创始人、训练有素的医学微生物学家马修·程说。
其他肿瘤学家也在探索通过肠道微生物组改善癌症治疗反应的方法。
在纪念斯隆凯特琳癌症中心，米尔蒂阿杜斯已经确定了某些似乎与更好的癌症疫苗反应相关的肠道微生物物种，并可能作为益生菌的一部分进行管理。在她在小鼠身上进行了初步实验后，她希望在患有神经母细胞瘤的儿童中试验这种益生菌与癌症疫苗的组合，这是一种罕见的神经细胞发育癌症。
MD安德森试验的结果促使一些研究人员想知道，将来是否有可能通过个性化医疗方法，将所有免疫疗法无反应者转变为反应者，为特定患者提供精确的微生物组合。
“有可能通过更精确地了解受者的微生物组、基因、癌症类型和抗肿瘤免疫反应，选择最佳组合，从而获得更好的结果，”雅各布斯说。
对于斯托里来说，命运的转变是戏剧性的。
“我是一名基督徒，我相信上帝让我度过这一切是有原因的，因为他对我还有其他的计划，”他说。“去年秋天，我四年多来第一次重返工作岗位。我又回到了执教橄榄球和教学的工作。这是我热爱的事情。我很想念它，因为我不得不退休。现在感觉像是得到了第二次生命的机会。”
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