想象一下，通过一项简单易行的血液检测，就能了解患者至少再存活2年的可能性。杜克大学和明尼苏达大学的研究人员在分析了北卡罗来纳州一项多年健康研究中1000多名71岁及以上成年参与者的血液样本后，预见了这一未来。
他们注意到，长寿个体中piRNA（PIWI相互作用RNA）分子水平持续降低。在最初研究的piRNA类型中，有6种成为最强预测指标，能够以高达86%的准确率预测短期生存率。研究团队的发现已发表在《Aging Cell》期刊上。
观察这些小非编码RNA与我们寿命相关性的想法源于该团队2019年进行的选择性软骨修复研究。"我们的工作长期以来一直专注于理解身体的内在修复机制，"北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院医学、病理学和骨科杰出教授、该研究的高级作者弗吉尼亚·拜尔斯·克劳斯(Virginia Byers Kraus)博士说道。
"2019年，我们观察到某些人体软骨——如踝关节的骨关节炎软骨——具有惊人的自我修复能力，而其他关节，如髋关节的骨关节炎软骨则不具备这种能力，"她说道。"这促使我们在2025年发现了包括miRNA（微RNA）和piRNA在内的小非编码RNA，它们似乎驱动着软骨修复。"
在当前的《Aging Cell》研究中，他们提出了一个更广泛的问题：这些或相关的小RNA是否会影响人类整体健康和生存？"为了探索这一点，我们在大量老年成年人队列中测量了循环小RNA，"克劳斯说道。"虽然软骨再生RNA本身与生存率没有关联，但我们确定了一组独特的小RNA——特别是piRNA——它们与生存结果显示出强烈且可能是因果关系的联系。这使我们现在将注意力集中在piRNA上，将其视为人类衰老中一种重要但此前被低估的分子类别。"
piRNA的功能是什么？
关于piRNA，还有很多未知之处。"这些RNA分子已知存在于先天免疫防御系统中，可能存在于体细胞中，但它们在人类生殖细胞系外的功能尚不清楚，"纽约市内分泌学家、《Invincible》一书作者、精准医学与健康长寿科米特中心(Comite Center for Precision Medicine & Healthy Longevity)创始人佛罗伦萨·科米特(Florence Comite)博士说道。（科米特未参与此项研究。）"各种小RNA分子被认为可以调节影响衰老的过程，如胰岛素抵抗/胰岛素生长因子和调节跨物种长寿的应激反应机制，但在人类中对其他方面的了解甚少，"她说道。
piRNA的发现归功于康涅狄格州纽黑文市耶鲁医学院细胞生物学和遗传学教授、耶鲁干细胞中心创始主任林海帆(Haifan Lin)博士（他也没有参与此项研究）。"在20世纪90年代末，我的实验室在多种生物体中将PIWI基因鉴定为关键的干细胞基因，最初以果蝇(Drosophila)生殖系干细胞的基本调节因子piwi为起点，"他说道。"我们还在具有干细胞功能的植物中鉴定了类似PIWI的基因。总体而言，这些基因构成了一个保守的基因家族，被称为Argonaute家族——以一种类似PIWI的植物基因为名——突显了这一基因组显著的进化保守性。"
根据氨基酸序列的细微差异，Argonaute家族进一步分为Argonaute和PIWI两个亚家族，林解释道。然而，多年来这两个亚家族中Argonaute蛋白的分子功能一直不明确。这种不确定性促使研究人员探索这些蛋白是否通过小RNA发挥作用，并最终发现Argonaute亚家族蛋白确实与小干扰RNA(siRNAs)和miRNA结合。它们在基因调控中发挥关键作用。
林的实验室是少数几个致力于确定与PIWI亚家族蛋白相关的小RNA类型的实验室之一。他们的共同努力取得了巨大成功，最终在2006年发现了piRNA，并被《科学》杂志评为当年"十大科学突破"之一。
"我们发现piRNA在沉默转座子方面发挥着关键作用，从而保护生殖细胞中的基因组完整性，"林说道。"总体而言，piRNA的发现开辟了一个全新的研究领域，它继续启发和指导我们努力了解小RNA通路如何保护基因组完整性和调控细胞命运。"
piRNA对衰老的影响
克劳斯及其团队在最近的研究中扩展了这一发现，观察了循环piRNA可能对衰老和长寿产生的更广泛作用。为了识别和验证具有预测性和因果相关性的血浆小RNA（piRNA和miRNA）与生存率的关系，他们采用了多阶段预测框架，结合RNA水平和传统临床变量，以确保研究结果的稳健性和可重复性。
首先，他们将北卡罗来纳队列分为两组。"在第一组中，我们的目标是确定小RNA是否与生存率相关，并找出分析数据的最实用方法，"克劳斯说道。"我们比较了标准的复杂归一化方法与使用原始RNA测序计数的更简单方法。有趣的是，我们发现简单、未经转换的计数表现非常好，并揭示了与生存率相关的强烈信号。"
"然后，我们在队列的第二组中测试了这些发现，将其视为一项完全独立的研究来进行验证，"克劳斯继续说道。他们分别处理和测序样本，以创建严格的验证。在所有阶段，结果高度一致，预测性能几乎没有损失，"这增强了我们对研究结果的信心，"她说道。
预测性能在较短时间范围内（2年生存率）更为明显，在较长时间范围（5年和10年生存率）内则下降。"我们关注2年、5年和10年生存率，因为这些时间段对老年人在临床上具有重要意义，特别是在平均年龄约为78岁的队列中，"克劳斯说道。"这些时间范围通常用于医疗决策——例如，当考虑癌症筛查或胆固醇或血压管理等治疗强度时。"
克劳斯和团队将piRNA对2年生存率的更强预测能力解释为单次血液检测捕捉个体当前生理状态能力的反映，这与近期结果更为直接相关。"长期生存受许多其他因素影响，包括生活方式和环境暴露，这些因素随时间演变，难以从单次基线测量中捕捉到，"克劳斯说道。
以高准确率预测短期生存率，以及特定循环piRNA水平较低与更长生存期的关联，这一点特别引人入胜——林的观点证实了这一点。"这项研究……将piRNA——长期以来主要被认为是生殖细胞特异性调节因子——带入了与人类生存和衰老的明确可测量关系中，"他说道。
我们已知的——以及仍未知的
林还对研究结果出人意料的生物学方向感到好奇：特定循环piRNA水平较低与更长生存期相关。"这挑战了我们对piRNA通路的传统看法，即它纯粹通过转座子沉默起保护作用，并表明它在体细胞生理学——可能还有衰老——中的作用更为复杂，"他说道。"这与来自模式生物的新兴证据一致，表明对piRNA通路的调节（而非简单激活）可以影响寿命。"
科米特也分享了这种乐观情绪。"这项研究增加了我可以用来评估患者并在主动精准医疗实践中更有效干预的数据，"她说道。"我欢迎基于扎实研究的新见解，这些见解为我连接患者健康故事（病史、家族健康、生活方式）提供了参考点。每个人都应该从这项研究中汲取的信息是：数据至上，我们的系统包含了过上更健康、更好、更长寿生活的线索。我们需要更仔细地观察，更准确地解释，并积极回应。"
虽然克劳斯及其团队的研究显示出重大前景，但在一项能够捕捉关于生物衰老和生存风险有意义见解的相对简单血液检测成为临床现实之前，仍有一段长路要走。
"我们需要更深入的生物学理解，"林说道。"这些piRNA是在积极调节应激反应、代谢或免疫功能等通路，还是潜在细胞状态的生物标志物？"理解这一点将有助于确定其临床效用。"生物标志物只有在能够指导决策时才有用——无论是用于风险分层、预防性干预还是治疗靶向，"他说道。"这些piRNA中的一些不仅可能是生物标志物，还可能是可药物靶向的，这一点特别引人注目，但这将需要仔细的功能研究，最终还需要临床试验。"
克劳斯及其团队根据他们的观察提出了一些想法。"我们假设与生存相关的piRNA在年轻人中水平较低，并且可能在某些人中随着年龄增长而增加，可能作为健康状况下降或生存率降低的早期预警信号，"她说道。
展望未来，克劳斯和团队希望探索piRNA如何受到其他生活方式因素和现有疗法的影响和调节。"我们还对干预措施——包括药物和基于生活方式的干预，如运动——是否可以将这些piRNA谱转向有益方向感兴趣，"她说道。"这包括新兴疗法，如基于GLP-1的治疗，尽管它们对小RNA的影响尚不清楚。我们目前正在分析其他队列，以测试这些假设，并更好地了解这些分子信号的可调节程度。"
林和科米特报告称没有利益冲突。研究作者的披露信息可在原始研究出版物中获取。
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