研究摘要：在一项范式转变性的发现中，研究人员发现阿尔茨海默病与白血病等血液癌症共享一种令人惊讶的生物学驱动机制。
该研究表明，大脑的免疫细胞（小胶质细胞）随着年龄增长会积累特定的癌症驱动突变。这些突变细胞不会形成肿瘤，而是创造一种"敌对"的炎症环境，导致神经元死亡。这表明阿尔茨海默病可能通过现有的癌症药物进行治疗，并且可以通过简单的血液检测进行早期发现。
主要发现
• 肿瘤药物再利用：由于相同的突变驱动这两种疾病，FDA已批准用于血液癌症的药物可能被重新用于减缓或阻止阿尔茨海默病的发展。
• 新型诊断工具：由于这些突变存在于血液中，研究人员设想开发一种基因筛查方法，可在症状出现前几年识别高风险个体。
• 体细胞嵌合现象：本研究是"体细胞突变"研究的重大胜利，这类遗传变化发生在我们出生后，而非从父母遗传而来。
消息来源：波士顿儿童医院
随着人体衰老，细胞每年自然积累数十个基因突变。波士顿儿童医院发表在《细胞》杂志上的新研究发现，大脑的常驻免疫细胞——小胶质细胞——在特定的癌症驱动基因中累积突变，但这些突变并不会表现为癌症。相反，这些突变可能有助于驱动阿尔茨海默病。
由波士顿儿童医院基因组学和遗传学部负责人、霍华德·休斯医学研究所研究员Christopher Walsh医学博士、哲学博士，以及同在该部门的Alice Eunjung Lee哲学博士和August Yue Huang哲学博士领导的研究团队（他们也都是哈佛医学院教授和麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的副会员）表示，他们的研究结果可能为阿尔茨海默病的诊断和治疗提供新见解。
Walsh表示："我们发现，某种意义上，阿尔茨海默病有点像癌症——由驱动淋巴瘤和白血病等血液癌症的相同突变驱动。这很有帮助，因为我们有很多抗癌药物，其中一些可能对阿尔茨海默病具有治疗价值。"
在这项新研究中，研究团队对190例阿尔茨海默病患者捐赠的脑组织样本与121例健康大脑进行了149个癌症驱动基因的测序。
阿尔茨海默病样本比健康组织有更多的单DNA字母变化，且这些变化最常重复出现在相同的五个癌症驱动基因中，意味着小胶质细胞正在特定基因中累积突变。
小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞，功能如同垃圾收集者，吞噬碎屑、感染细胞或濒死细胞。与在全身循环的其他免疫系统细胞不同，小胶质细胞不会穿越血脑屏障——至少专家曾这样认为。
研究人员在小胶质细胞中发现的癌症基因突变通常在血液癌症中发现。因此，研究团队测试了阿尔茨海默病患者的血液样本是否存在这些相同突变。
研究团队原本不期望血液中会有这些突变。然而，Walsh的团队发现，相同阿尔茨海默病患者的血细胞也携带了相同的癌症突变。
Huang表示："这实际上是一个真正出乎意料的发现，表明阿尔茨海默病发病机制存在一种全新的机制。这些发现意味着，携带癌症突变的血液免疫细胞可能进入大脑并促成疾病发展。"
研究人员推测，血脑屏障因年龄或损伤而减弱，允许血液免疫细胞进入大脑。这些新进入的细胞随后转化为类似小胶质细胞的细胞。同时，大脑中积累的蛋白质团块触发小胶质细胞增殖和反应。
最有可能占据主导地位的是具有选择性优势的细胞，例如携带癌症突变的类似小胶质细胞的细胞。然而，这些突变小胶质细胞也使环境比健康小胶质细胞更具炎症性和敌对性，导致无辜的旁观神经元死亡，从而导致阿尔茨海默病。
Lee表示："由于在活体患者中难以获取脑组织，可以开发使用血液样本的基因筛查来测试一个人是否携带这些突变，以及是否有更高的阿尔茨海默病发病风险。"
Huang和Lee进行了一项后续研究，现已作为预印本发布在bioRxiv上。在此研究中，他们证明在患者血液样本中观察到的癌症驱动突变增加了阿尔茨海默病风险，且与已知的遗传风险因素APOE4无关。
资金支持：本工作与西奈山伊坎医学院合作完成，得到了霍华德·休斯医学研究所、国家老龄化研究所、通过人类组织体细胞嵌合体(SMaHT)联盟的NIH共同基金以及Suh Kyungbae基金会(SUHF)的支持。
关键问题解答：
问：这是否意味着阿尔茨海默病是一种脑癌？
答：并非传统意义上的脑癌。它不会形成肿瘤或"肿块"。然而，它使用相同的机制，即允许某些细胞战胜其他细胞的突变。在这种情况下，"获胜"的细胞对大脑有毒，而不是形成肿块。
问：我现在可以检测这些"癌症突变"吗？
答：尚不能。这目前是一项研究发现，但作者正积极研究开发血液基因筛查，未来可能在临床中使用。
问：如果癌症药物对阿尔茨海默病有效，为什么我们以前没有使用它们？
答：我们不知道靶点是相同的。现在我们已经识别出像白血病中发现的特定基因，我们可以寻找"精准医学"方法，只靶向突变的免疫细胞，同时保留健康的细胞。
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作者：乔尔·扎斯洛
消息来源：波士顿儿童医院
联系方式：乔尔·扎斯洛 – 波士顿儿童医院
图像：该图像由神经科学新闻提供
原始研究：开放获取。
"小胶质细胞样细胞中富集的体细胞癌症变异驱动炎症和增殖状态"
August Yue Huang, Zinan Zhou, Maya Talukdar, Liz Enyenihi, Michael B. Miller, Brian Chhouk, Ila Rosen, Mengyue Zheng, Minye Zhou, Averill Yang, Edward Stronge, Madel Durens, Minh Nguyen, Jaejoon Choi, Boxun Zhao, Sattar Khoshkhoo, Junho Kim, Rebecca Andersen, Zheming An, Yuchen Cheng, Javier Ganz, Levan Mekerishvili, Kyle J. Travaglini, Mariano I. Gabitto, Rebecca D. Hodge, Eitan S. Kaplan, Julia A. Belk, Dan Landau, Ed S. Lein, Philip L. De Jager, David A. Bennett, Samuele G. Marro, Eirini P. Papapetrou, Eunjung Alice Lee, 和 Christopher A. Walsh.《细胞》
DOI:10.1016/j.cell.2026.03.040
摘要
小胶质细胞样细胞中富集的体细胞癌症变异驱动炎症和增殖状态
阿尔茨海默病(AD)是一种以小胶质细胞介导的神经炎症为特征的神经退行性疾病。对311个脑样本进行深度(>1000×)面板测序发现，在AD大脑中，尤其是与克隆性造血(CH)相关的基因中，癌症驱动基因中的体细胞单核苷酸变异(sSNVs)富集。
这些sSNVs与克隆扩增相关，并由多个脑区域的小胶质细胞样脑巨噬细胞(MLBMs)以及配对血液携带，表明可能起源于造血系统。
来自62个额外AD和对照大脑的单核RNA测序数据显示，AD的MLBMs中与CH相关的体细胞拷贝数变异(sCNVs)增加，而单细胞多组学分析表明，携带sSNV和sCNV的MLBMs表现出炎症和增殖性转录特征，这是疾病相关小胶质细胞的特征。
这些特征在携带TET2、ASXL1和DNMT3A变异的诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞样细胞中得以重现。
这些发现表明，MLBMs中的克隆体细胞驱动变异在AD中富集，可能促进神经炎症和神经退行。
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