摘要
背景
心房心肌病，定义为心脏心房的不良变化，是心房颤动(AF)的一个新兴风险因素。尽管黑人成人心房颤动相关并发症的负担不成比例地高，但在这一人群中，电生理心电图(ECG)测量的心房心肌病指标(称为P波指数[PWIs])与临床结局之间的关系在很大程度上仍不明确。
方法
在杰克逊心脏研究(JHS)中，对4900名基线无心房颤动的黑人成年人（一项针对黑人成年人的前瞻性队列研究）进行了评估，使用静息12导联心电图的P波指数：PR间期、P波持续时间、P波轴和V1导联P波终末力(PTFV1)来评估心房心肌病。Cox比例风险模型评估了P波指数与新发心房颤动和缺血性卒中的关联，同时调整了已确立的风险因素。
结果
在13.7年的随访期间，396名(9.3%)参与者发展为新发心房颤动，135名(3.8%)经历了缺血性卒中。PR间期、P波持续时间和PTFV1每增加1个标准差单位，心房颤动风险均增加，其中PTFV1的关联最强（风险比[HR]，1.27[95% CI，1.16-1.38]）。使用临床公认阈值时，这些P波指数也与心房颤动风险相关，包括PTFV1≥4000 ms×μV的风险比为1.76（95%CI，1.38-2.25）。PTFV1每增加1个标准差，缺血性卒中风险增加22%（HR，1.22[95% CI，1.07-1.40]）。
结论
在这项针对黑人成年人的大型队列研究中，P波指数，特别是PTFV1，与新发心房颤动和缺血性卒中风险增加独立相关。这些发现强调了PTFV1作为黑人成人心房心肌病潜在标志物的重要性。
非标准缩写和简称
JHS杰克逊心脏研究
PTFV1V1导联P波终末力
PWIsP波指数
临床视角
新发现是什么？
• 在一项针对黑人成年人的大型社区队列研究中，我们观察到异常P波指数与随访期间发展为心房颤动和缺血性卒中的风险增加独立相关。
• V1导联P波终末力被确定为黑人成人心房心肌病的关键标志物，V1导联P波终末力值越高，新发心房颤动和缺血性卒中的风险越高。
临床意义是什么？
• 通过12导联心电图获得的心房心肌病测量指标，特别是V1导联P波终末力，可能作为潜在筛查工具，用于识别心房颤动和缺血性卒中高风险人群。
心房颤动(AF)影响美国超过1000万成年人，与缺血性卒中、心力衰竭、痴呆和死亡风险增加相关。尽管基于人群的研究表明，与白人成年人相比，黑人成年人中临床检测到的心房颤动患病率较低，这可能由于诊断不足，但患有心房颤动的黑人成年人经历更高比例的卒中和心房颤动相关并发症。这些不平等现象凸显了迫切需要新的策略来改善黑人成年人中心房颤动的诊断。
最近的证据表明，心房心肌病（定义为心脏心房的结构、收缩或电生理异常）在心房颤动及其相关并发症的发展中起着关键作用。心房心肌病可通过心电图测量来检测，包括P波指数(PWIs)。P波指数是非侵入性的心房电活动测量指标，据推测反映亚临床心房重塑。这些指数测量心房除极的不同方面，可从标准12导联心电图轻松获得，这是一种经济实惠且易于获取的筛查工具。PR间期反映从心房到心室除极的时间，P波持续时间反映心房间传导时间，P波轴测量心房除极的净方向，PTFV1评估P波在V1导联的左心房激活。先前研究表明，这些亚临床心房重塑的心电图测量指标可以检测哪些患者可能面临心房颤动和缺血性卒中的高风险。
P波指数与临床结局之间的关联在多族裔队列中不一致。例如，PTFV1在动脉粥样硬化社区风险研究和多种族动脉粥样硬化研究中均与心房颤动独立相关，但在弗雷明汉心脏研究中则不然。这些不一致性突显了进一步研究这些关联的必要性，特别是在黑人成年人中，据报道他们具有异常P波指数的高患病率和心房颤动相关并发症的高风险。在这项研究中，我们在杰克逊心脏研究(JHS)中调查了P波指数、心房颤动和缺血性卒之间的关联，这是最大的专注于黑人成年人心血管疾病和风险因素的前瞻性队列研究。
方法
JHS数据可请求用于重现研究结果。访问此数据集的请求可提交至JHS协调中心。
数据来源
JHS是一项前瞻性社区队列研究，从密西西比州杰克逊市三县地区招募了5306名黑人成年人(自我认定)。参与者在基线时年龄为20至95岁，家庭研究除外，后者还招募了年龄≥21岁的参与者。数据收集始于2000年9月26日，至今已完成3次研究访问：基线检查1(2000-2004年)、检查2(2005-2008年)和检查3(2009-2013年)。检查期间收集的数据包括人口统计学、人体测量学、心电图、超声心动图、实验室值和用药史。此外，自基线以来，参与者每年完成随访电话以评估健康状况变化，并审查医疗记录以确定心血管事件。所有参与者均提供书面知情同意，当地机构审查委员会批准了研究方案。本研究遵循加强流行病学观察结果报告指南。
研究人群
我们排除了有心房颤动病史(84人)、起搏心律(3人)、检查1时心电图数据缺失(165人)以及拒绝同意使用医疗记录信息(180人)的参与者。这导致用于新发心房颤动分析的总参与者数为4900人。对于新发缺血性卒中分析，我们还排除了有卒中病史(239人)或拒绝同意使用医疗记录信息(180人)的个体，导致总参与者数为4693人。
P波指数
P波指数是从检查1时进行的仰卧位10秒静息12导联心电图测量的。心电图使用Marquette MAC/PC数字心电图记录仪(Marquette Electronics, Milwaukee, WI)由训练有素的JHS技术人员同时获取12导联。所有心电图均经过视觉检查以发现错误或质量不足，然后通过电话调制解调器传输至JHS心电图阅读中心。P波和其他间隔测量由经过良好验证的明尼苏达代码模块化心电图分析系统计算机程序自动生成，该程序已在多项临床试验和基于人群的研究中使用。评估的P波指数包括PR间期、P波持续时间、P波轴和PTFV1。PR间期以毫秒(ms)为单位，从P波开始到QRS段开始测量。对所有导联进行单独的PR间期编码，并计算中位值。P波持续时间(毫秒)从任何单个导联的P波开始到结束测量。心电图参考系统上电活动的净方向决定了P波轴(度)。PTFV1定义为V1导联心电图中P波向下偏转(终末部分)的深度(μV)的绝对值乘以其持续时间(毫秒)。PR间期、P波持续时间和PTFV1作为连续变量进行评估。此外，PR间期、P波持续时间、P波轴和PTFV1根据临床公认阈值被分类为异常：PR间期<120毫秒(短)或>200毫秒(长)；P波持续时间≥120毫秒；P波轴在0至75度范围之外；PTFV1≥4000 ms*μV。
结局
心房颤动，定义为心房颤动或心房扑动，通过面对面检查时的研究心电图、住院监测的诊断代码、医疗保险索赔数据的诊断代码和死亡记录进行识别。在基线检查日期或之前首次识别的心房颤动被视为已有心房颤动，基线检查后识别的心房颤动被视为新发心房颤动。检查1时通过基线时自我报告的卒中史确定已有卒中。通过2016年12月31日之前的随访识别的缺血性卒中事件通过医疗记录审查和死亡证书确定。本分析中不可用缺血性卒中亚型(如心源性栓塞)的数据。对心房颤动和卒中事件的纵向随访持续至2016年12月31日。
协变量
在检查1时评估的协变量包括年龄、性别、身高、体重、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、自我报告的用药情况、当前吸烟状况和病史，均使用标准化协议。身体质量指数由体重(千克)除以身高(米)的平方(kg/m2)计算得出。已有心力衰竭通过自我报告和用药评估。已有糖尿病定义为血红蛋白A1c≥6.5%、空腹血糖>126 mg/dL，或诊所就诊前2周内使用糖尿病药物。次要调整变量包括与各个临床结局相关的其他临床、超声心动图和实验室风险因素。冠状动脉旁路病史从检查1时的心脏手术史中评估。左心室质量、左心室射血分数和左心房最大内部直径从检查1时的超声心动图中评估。从检查1时采集的血液标本中测量空腹甘油三酯、C反应蛋白水平和B型钠尿肽(BNP)。空腹血清低密度脂蛋白水平使用Friedewald公式估算。估算的肾小球滤过率使用慢性肾脏病流行病学合作方程计算。
统计分析
P波指数作为连续变量按标准差单位增加进行评估，并根据临床公认阈值作为分类变量进行评估。使用Cox比例风险模型评估P波指数与新发心房颤动风险的关联，调整年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、抗高血压药物使用、当前吸烟状况、已有糖尿病、心力衰竭病史和心肌梗死病史。额外模型调整了估算的肾小球滤过率、BNP和超声心动图变量(左心房最大内部直径、左心室质量和左心室射血分数)。在完全调整模型中评估了性别和年龄(<60岁或≥60岁)的效应修饰。此外，使用限制性三次样条模型评估了连续P波指数与结局之间的功能关系。由于主要协变量中缺失数据极少(<5%)，因此进行完整病例分析。
使用Cox比例风险模型评估P波指数与新发缺血性卒中作为次要结局的风险关联，调整年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白、甘油三酯、当前吸烟状况、抗高血压药物使用、阿司匹林使用、抗血小板使用、他汀类药物使用、已有糖尿病和已有心力衰竭。额外模型调整了搭桥手术病史(冠状动脉旁路移植术)、BNP、C反应蛋白和超声心动图变量(左心房最大内部直径、左心室质量和左心室射血分数)，并调整了随访期间发生的并发心房颤动作为时变协变量。在完全调整模型中评估了性别和年龄组(<60岁或≥60岁)的效应修饰。进行了PR间期关联的敏感性分析，以调整静息心率，排除具有心电图WPW模式、二度或三度房室传导阻滞证据的参与者，并将年龄作为样条项进行评估。
为两个结局分别对每个性别和年龄(<60岁或≥60岁)组拟合单独的Cox模型。在所有主要Cox比例模型后，使用Schoenfeld残差检验比例风险假设。为进一步评估模型假设，检查了dfbeta残差，显示无显著影响的离群值证据。还检查了Martingale残差图，所有连续协变量大致呈线性。注意到年龄存在轻微偏差，随后在额外敏感性分析中使用样条项进行建模。所有统计分析均使用R统计软件4.4.3版(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行。
结果
在4900名合格参与者中，平均年龄为55±13岁，37%为男性(表1)。超过一半使用抗高血压药物，3%有心力衰竭病史，5%有心肌梗死病史。P波指数最高四分位数的个体年龄较大，抗高血压药物使用患病率较高。当P波指数按临床可接受阈值分类时，1.5%的参与者PR间期短，11%的参与者PR间期长，46%的参与者P波持续时间异常，6.6%的参与者P波轴异常，10%的参与者PTFV1异常。在有缺血性卒中数据的患者中观察到相似的基线人口统计学特征。异常P波指数在男性和年龄较大个体中更为常见。
表1. 基线特征
变量 (N=4900) 缺失数
年龄，岁，平均±SD 55±13 0
男性性别，n (%) 1805 (37) 0
身体质量指数，kg/m2，平均±SD 32±7.25 5
收缩压，mm Hg，平均±SD 127±17 17
舒张压，mm Hg，平均±SD 76±8.8 17
抗高血压药物使用，n (%) 2426 (52) 233
当前吸烟，n (%) 644 (13) 41
已有糖尿病，n (%) 1056 (22) 46
已有心力衰竭，n (%) 132 (2.8) 202
已有心肌梗死，n (%) 262 (5.3) 0
估算的肾小球滤过率，mL/min per 1.73 m2，平均±SD 95±22 68
B型钠尿肽水平，pg/nmL，平均±SD 18±47 986
左心房最大直径，mm，平均±SD 35±4.4 250
左心室质量，g，平均±SD 149±52 244
左心室射血分数，%，平均±SD 62±7.7% 228
心房颤动
在中位随访期13.7年(四分位距，11.8-14.6年)期间，4252名具有完整协变量数据的合格参与者中，396名(9.3%)发展为新发心房颤动。在调整心房颤动风险因素的主要分析中，每个连续P波指数±标准差均与新发心房颤动风险显著相关(表2)。额外调整估算的肾小球滤过率、BNP或左心房和左心室功能的超声心动图测量并未显著改变关联。在包含所有连续P波指数的模型中，只有PTFV1与心房颤动风险显著相关(风险比[HR]，1.25[95% CI，1.16-1.37])，风险估计值与主要分析(风险比，1.27[95% CI，1.16-1.38])几乎相同。PFTV1与心房颤动关联的年龄效应修饰有显著证据(P=0.01)：与年龄较大的个体(≥60岁)相比，年龄较小的个体(<60岁)每PTFV1增加1个标准差，心房颤动风险增加41%[95% CI，18-68%]，而年龄较大的个体心房颤动风险增加27%[95% CI，15%-39%]。
表2. 连续P波指数与新发心房颤动的关联
P波指数 主要模型 次要模型 所有P波指数模型
HR (95% CI) HR (95% CI) HR (95% CI)
PR间期，标准差 1.11 (1.02-1.21) 1.12 (1.01-1.23) 1.06 (0.96-1.17)
P波持续时间，标准差 1.14 (1.03-1.26) 1.12 (1.00-1.25) 1.05 (0.94-1.17)
PTFV1，标准差 1.27 (1.16-1.38) 1.21 (1.10-1.33) 1.25 (1.16-1.37)
主要分析包括4252名参与者和396例新发心房颤动事件。次要分析包括3257名参与者和308例新发心房颤动事件。风险比按暴露变量的标准差报告。主要模型调整了年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、抗高血压药物使用、当前吸烟、已有糖尿病、已有心力衰竭和已有心肌梗死。次要模型包括主要模型协变量，额外调整了估算的肾小球滤过率、B型钠尿肽、左心房直径、左心室质量和左心室射血分数。PR间期的标准差为26.9毫秒，P波持续时间为12.6毫秒，PTFV1为1560 ms*μV。AF表示心房颤动；HR，风险比；PTFV1，V1导联P波终末力；PWI，P波指数。
限制性三次样条图的视觉检查表明，PR间期、P波持续时间和P波轴的上分布和下分布中心房颤动风险较高，而PTFV1在整个观察值范围内逐渐增加。对缺血性卒中，视觉检查也显示PTFV1在值的分布中逐渐增加。在年龄调整图中观察到类似模式。当按临床公认的异常阈值建模时(表3)，与P波指数正常间隔的参与者相比，PR间期<120毫秒与心房颤动风险增加>2倍相关(HR，2.66[95% CI，1.25-5.67])，PR间期≥200毫秒与心房颤动风险增加48%相关(HR，1.48[95% CI，15%-91%])，P波持续时间≥120毫秒与心房颤动风险增加29%相关[95% CI，5%-60%]，PTFV1≥4000 ms*μV与心房颤动风险增加76%相关[95% CI，38%-125%]。尽管PR间期<120毫秒的风险估计值最大，但只有1.5%的参与者具有这种异常P波指数，且置信区间与PTFV1异常的估计值重叠。
图1. 杰克逊心脏研究中P波指数与心房颤动风险：限制性三次样条分析。
限制性三次样条说明了P波指数与研究随访期间心房颤动对数风险之间的关系。模型调整了年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、抗高血压药物使用、当前吸烟、已有糖尿病、已有心力衰竭和已有心肌梗死。包含第5至95百分位之间的值以排除离群值。AF表示心房颤动；HR，风险比；PTFV1，V1导联P波终末力；PWI，P波指数。
表3. 异常P波指数阈值与新发心房颤动的关联
P波指数 患病率 主要模型 次要模型
n (%) HR (95% CI) HR (95% CI)
PR间期<120毫秒 62 (1.5) 2.66 (1.25-5.67) 3.11 (1.45-6.65)
PR间期≥200毫秒 448 (11) 1.48 (1.15-1.91) 1.59 (1.20-2.12)
P波持续时间≥120毫秒 1962 (46) 1.29 (1.05-1.60) 1.27 (1.00-1.62)
P波轴<0或>75° 281 (6.6) 1.29 (0.91-1.82) 1.19 (0.79-1.78)
PTFV1≥4000毫秒*μV 432 (10) 1.76 (1.38-2.25) 1.57 (1.18-2.08)
主要分析包括4252名参与者和396例新发心房颤动事件。次要分析包括3257名参与者和308例新发心房颤动事件。将异常P波阈值与正常/参考范围(PF间期≥120且<200毫秒，P波持续时间<120毫秒，P波轴0-75度，PTFV1<4000 ms*μV)比较以建立风险比估计值。主要模型调整了年龄、性别、身高、体重、收缩压、舒张压、抗高血压药物使用、当前吸烟、已有糖尿病、已有心力衰竭和已有心肌梗死。次要模型包括主要模型协变量，额外调整了估算的肾小球滤过率、B型钠尿肽、左心房直径、左心室质量和左心室射血分数。AF表示心房颤动；HR，风险比；PTFV1，V1导联P波终末力；PWI，P波指数。
缺血性卒中
在中位随访期13.8年(四分位距，12.8-14.6年)期间，3573名具有完整协变量数据的合格参与者中，135名(3.8%)发展为新发缺血性卒中。在主要分析中，只有PTFV1与缺血性卒中风险显著相关(HR，1.22[95% CI，1.07-1.40]；表4)。在调整额外潜在混杂因素和随访期间发生的并发心房颤动事件后，结果相似(HR，1.21[95% CI，1.05-1.38])。PFTV1与年龄和PR间期与性别的关联存在显著效应修饰证据，其中女性每PR间期增加1个标准差，缺血性卒中风险增加(HR，1.23[95% CI，1.03-1.47])，而男性风险降低(HR，0.88[95% CI，0.65-1.17])。PTFV1的发现与心房颤动类似；与年龄较大的个体(≥60岁)相比，年龄较小的个体(<60岁)每PTFV1增加1个标准差，缺血性卒中风险增加(HR，1.44[95% CI，1.11-1.86])，而年龄较大的个体(HR，1.17[95% CI，0.98-1.39])。当按临床公认阈值建模时，P波指数与新发缺血性卒中风险之间无显著关联。我们还排除了具有房室传导阻滞和WPW模式的患者，重新进行了PR间期分析，关联基本保持不变。
表4. 连续P波指数与新发缺血性卒中的关联
P波指数 主要模型 次要模型 时变AF
HR (95% CI) HR (95% CI) HR (95% CI)
PR间期，标准差 1.12 (0.96-1.30) 1.00 (0.82-1.22) 1.11 (0.96-1.30)
P波持续时间，标准差 1.05 (0.89-1.25) 1.04 (0.85-1.26) 1.05 (0.89-1.24)
PTFV1，标准差 1.22 (1.07-1.40) 1.21 (1.04-1.41) 1.21 (1.05-1.38)
主要分析包括3573名参与者和135例新发缺血性卒中事件。次要分析包括2789名参与者和104例新发缺血性卒中事件。风险比按暴露变量的标准差报告。主要模型调整了年龄、性别、身体质量指数、收缩压、舒张压、抗高血压药物使用、当前吸烟、已有糖尿病、已有心力衰竭、低密度脂蛋白水平、甘油三酯水平、阿司匹林使用和他汀类药物使用。次要模型包括主要模型协变量，额外调整了冠状动脉旁路移植术病史、C反应蛋白、B型钠尿肽、左心房直径、左心室质量和左心室射血分数。时变AF模型调整了主要模型加上研究期间的心房颤动病例。PR间期的标准差为26.4毫秒，P波持续时间为12.5毫秒，PTFV1为1533 ms*μV。AF表示心房颤动；HR，风险比；PTFV1，V1导联P波终末力；PWI，P波指数。
讨论
在这项针对黑人成年人的大型社区样本中，对新发心房颤动和缺血性卒中事件进行纵向随访，P波指数与新发心房颤动相关，独立于已确立的心房颤动风险因素。这些关联对左心房和左心室功能的额外测量具有稳健性。特别是，PTFV1在调整其他P波指数后与心房颤动风险显著相关，且在年轻个体中关联最强，而对这些人群的心房颤动风险因素知之甚少。PTFV1还与缺血性卒中风险显著相关，即使在调整并发心房颤动事件后，且与缺血性卒中风险的关联幅度(HR，1.44)与心房颤动(HR，1.41)几乎相同，特别是在年龄<60岁的参与者中。这些分析支持P波指数临床公认阈值在黑人成年人中心房颤动风险方面的相关性，并凸显了PTFV1作为心房心肌病的可推广标志物在黑人成年人中具有广泛的临床相关性。
我们的结果与先前研究一致，这些研究主要纳入白人参与者，并将异常P波指数确定为心房颤动的强预测因子。PTFV1是左心房扩大的标志，也与升高的左心房压力相关。来自动脉粥样硬化社区风险研究的一项分析发现，PTFV1是与心房颤动关联最强的P波指数，PTFV1也与多种族动脉粥样硬化研究队列中的新发卒中相关。我们研究的结果(包括比先前研究多两倍以上的黑人成年人缺血性卒中事件)表明，PTFV1可能是识别心房颤动相关并发症风险较高的黑人成年人的潜在标志物。我们的分层分析表明，PTFV1可能在年轻个体中尤其有效，这些个体面临卒中相关发病率和死亡率增加的风险。机器学习和人工智能的最新进展可能使PTFV1能够在代表性不足的队列中使用数字或模拟心电图进行自动、广泛的筛查。然而，需要在多个多样化队列中进行进一步研究，以评估这些人工智能驱动方法的临床效用。
我们的研究增加了越来越多的证据，表明亚临床心房功能障碍或心房心肌病可能在心房颤动和卒中的发病机制中起重要作用。心房重塑可创造有利于心房颤动发展的基质。这些结构和功能变化还可能损害内皮功能，促进促凝状态，增加血栓形成风险，并最终导致缺血性卒中。黑人成年人中的"心房颤动悖论"，其特征是临床检测到的心房颤动发病率较低，但与白人成年人相比，心房颤动相关并发症发生率却异常高，这可能部分由亚临床心房功能障碍的高患病率解释。这一假设进一步得到黑人成年人与白人成年人相比，异常P波指数患病率较高的支持。然而，重要的是要注意，尽管PTFV1在我们的分析中与缺血性卒中相关，但我们无法区分心源性栓塞性卒中与其他缺血性卒中亚型。因此，观察到的关联可能既反映了心房心肌病直接的心源性栓塞风险，也反映了通过共享通路的间接关联。
本研究的优势包括参与者数量大、标准化静息12导联心电图的高质量数据以及纵向随访数据。然而，也存在局限性。首先，鉴于心房颤动和卒中事件数量适中，我们检测效应修饰的能力有限。其次，心房颤动事件通过研究心电图和医疗保健就诊中的诊断进行评估，这可能低估了这种心律失常的真实负担，尤其是在黑人成年人中。第三，P波指数来自单次基线心电图，可能无法反映时间变化，这可能带来新的临床见解。第四，本研究测试了多个假设，因此一些发现可能由于偶然性。第五，JHS中不可用P波形态数据，限制了我们在该队列中将房间隔传导阻滞评估为P波指数风险测量的能力。最后，尽管对心房颤动风险因素进行了高质量评估，但这是观察性研究，残余混杂可能是我们发现的解释。
结论
在这项来自黑人成年人前瞻性社区队列研究的大型分析中，我们观察到P波指数(心房心肌病的广泛可用非侵入性测量指标)与心房颤动和缺血性卒中风险增加相关。这些关联独立于已确立的临床风险因素，PTFV1成为最有效的P波指数风险测量指标。我们的发现凸显了P波指数作为黑人成年人可推广风险测量指标的重要性，以及PTFV1作为心房颤动和缺血性卒中筛查工具的潜力。需要进一步研究来评估P波指数是否能改善识别心房颤动及其并发症最高风险黑人成年人的能力，可能改善长期存在的健康不平等。
资金来源
JHS由杰克逊州立大学(HHSN268201800013I)、Tougaloo学院(HHSN268201800014I)、密西西比州卫生部(HHSN268201800015I)和密西西比大学医学中心(HHSN268201800010I, HHSN268201800011I, HHSN268201800012I)与国家心脏、肺和血液研究所及国家少数民族健康与健康差异研究所的合作支持和开展。Benjamin博士部分由R01HL092577资助。本工作由国家心脏、肺和血液研究所资助R01HL142599。
致谢
作者感谢杰克逊心脏研究的工作人员和参与者。本手稿中表达的观点是作者的观点，不一定代表国家心脏、肺和血液研究所、美国国立卫生研究院或美国卫生与公众服务部的观点。
脚注
本手稿已送交Katherine C. Wu博士(高级副主编)进行专家审稿人审查、编辑决定和最终处理。
补充材料可在补充材料处获取
资金来源和披露信息见第7页。
补充材料
文件(jah311457-sup-0001-supinfo.pdf)表格S1-S9
图S1-S3
【全文结束】
