经过基因工程改造的本氏烟草(Nicotiana benthamiana，如图)等植物作为"植物制药"应用，有望通过快速扩产、低成本和轻环境足迹颠覆生物制药制造业。
"植物制药"(pharming)利用基因改造的植物、动物或微生物作为活体生物反应器，有望颠覆生物制药制造业。尽管活体系统中的生物生产方法存在一些困难（例如环境条件导致的变异性），但与传统蛋白质表达系统（如基因工程改造的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞）相比，植物制药提供了更快的扩产速度、通过减少冷链物流降低的成本以及更轻的环境足迹。此类系统可设计为消耗更少的水和能源，同时最大限度减少废物、降低污染风险和碳排放(1)。
分析师预测植物制药各领域将稳健增长。估计表明，全球生物技术产业到2033年可能超过3.5万亿美元(2)，而植物、动物和微生物制药各自显示出7-10%的稳定复合年增长率(CAGR)(3-5)。植物制药处于农业、制药和生物技术的交叉点，也引入了独特的复杂知识产权(IP)格局，需要深思熟虑且稳健的保护策略。
创新不仅涉及新药开发，还包括工程化新型生物体以及培育/纯化方法。保护此类多面性发明需要战略性IP管理，可能涉及专利和商业秘密保护措施。例如，一种"植物制药"作物本身可能就是一种专利品种，这在植物育种者权利下引发了"基本衍生"品种问题(6)。必须在种子、转基因和甚至农业流程的专利范围内评估自由实施权，而农业和制药法规的重叠进一步增加了复杂性。
基于植物的药物创新
经过基因工程改造的植物可通过作为治疗性蛋白质、疫苗和酶的工厂来革新药物生产。转基因作物实现了低成本上游生产，并通过露天栽培具有显著的扩产潜力。如果实施适当的下游处理方法，这些优势可大幅降低成本。例如，基于种子的表达系统可在环境温度下长期储存含有重组蛋白质的生物质，从而将上游生产与下游处理分离，并便于按需纯化(7)。
植物基重组蛋白生产的一个商业成功案例是Medicago公司的本氏烟草平台，该平台在2022年实现了Covifenz新冠疫苗的生产(8)。该疫苗平台的快速开发和加拿大卫生部批准凸显了植物系统如何能够作为应对大流行的额外治疗生产途径(8)。同样，植物制造的流感疫苗候选物显示出强大的免疫原性，验证了转基因作物创造可行人类疫苗的能力(9)。
从知识产权角度看，基于植物的生产使创新者不仅能够为最终产品申请专利，还能为使能技术申请专利。例如，Medicago获得了用于提高转基因产量的表达增强子专利(10)、用于提高纯度的蛋白质提取技术专利(11)，以及用于生产人源化蛋白质的糖工程改造本氏烟草品系专利(12)。然而，专利申请在18个月后会公开。因此，通过将生产与纯化系统的某些方面保密，可以获得竞争优势。
动物制药：未来的生物工厂
动物制药利用转基因牲畜（如山羊、奶牛、鸡和兔子）在其牛奶、鸡蛋或血液中生产治疗性蛋白质。转基因牲畜可成为高效且具有成本效益的"生物反应器"，因为它们能够生产大量生物活性且正确折叠的复杂治疗性蛋白质(13)。
其中一个领先的成功案例是Pharming Intellectual Property BV公司的Ruconest重组补体蛋白1(C1)酯酶抑制剂，这是一种在兔奶中生产并获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗遗传性血管性水肿的药物(14)。同样，山羊和奶牛已被工程化以在其血液中表达抗体，并在其牛奶中分泌如抗凝血酶等蛋白质，为高产量生物制品生产提供了可能性。
相关专利涵盖DNA构建体、启动子、改良动物品系和纯化方法。Ruconest的开发商既保护了重组蛋白，也保护了用于在兔奶中实现其表达的转基因(15, 16)。除专利外，商业秘密通常保护育种技术和畜群管理实践。然而，在国际上，动物制药提出了额外障碍。一些司法管辖区限制对高等生命形式的专利，迫使公司将权利要求集中在基因序列或方法上。因此，平衡专利和专有技术的分层IP策略至关重要。
植物制药公司的战略性知识产权保护
无论是大型生物制药公司还是新兴农业技术初创企业，所有植物制药组织都必须有意识地保护其创新。目标有两个：确保能吸引投资和合作伙伴关系的权利，以及保持持久的竞争优势。这种平衡需要专利和商业秘密的精心组合。
确保专有权利和许可机会：专利仍然是植物制药IP策略的支柱。它们提供专有性，创造有价值的许可机会，并通过表明市场控制来降低投资者风险。由于植物制药平台设计为多功能，创新者必须超越狭隘的产品权利要求，寻求更广泛的保护，涵盖宿主生物体、表达盒、纯化系统和其他使能技术。
例如，Medicago的投资组合为其基于植物的疫苗技术提供了分层保护。该保护目前延伸至Aramis Biotechnologies公司，该公司在Medicago 2023年关闭后继承了前公司的知识产权。Diamond诉Chakrabarty案(1980)确认了美国对基因工程生物体的可专利性；然而，许多其他司法管辖区并非如此。强大的专利组合不仅能够阻止竞争对手，还能够支撑扩大商业范围的战略合作伙伴关系和许可交易。
保护平台背后的商业秘密：并非每项创新都应该申请专利。如优化生长条件、纯化配方、培育技术、处理步骤和稳定性增强等竞争优势，可能更适合作为商业秘密保护。与专利不同，如果保持保密，商业秘密可以无限期持续。
对于植物制药而言，产量优化和工艺效率至关重要，最有效的策略是将核心发明的专利与改进的商业秘密相结合。保护此类信息需要限制访问、健全的内部协议，以及与员工、合作者和供应商的保密协议。这些做法可以确保专有技术保持专属性，同时仍能促进合作。
通过合作创造价值：由于植物制药涉及农业、制药和生物技术的交叉学科，合作伙伴关系至关重要。明确的知识产权所有权和执行条款与专利本身一样重要。iBio的FastPharming平台说明了这一原则：合作产生了针对治疗性抗体和糖基化修饰的新专利，同时利用商业秘密保护平台专有技术(17, 18)。
交叉许可和联合开发可以加速创新，但协议必须确保 resulting技术带来竞争优势，无论是通过专有性还是有利的许可条款。鉴于作物农业专利与生物制品制药声明之间的重叠，在转基因领域进行严格的自由实施分析尤为重要。
跨境保护创新：生产疫苗的作物可能在一个国家设计，在另一个国家种植，并在全球销售。因此，公司应利用世界知识产权组织(WIPO)在多个司法管辖区获得保护，同时根据可能限制对活体生物专利的国家法律调整申请。同时，商业秘密可以提供后盾，确保即使保护跨境不同，专有技术仍能免受竞争对手侵害。
智能知识产权策略下的植物制药未来
植物制药站在农业和制药生产创新的交汇点，为药物制造的未来提供了大胆愿景。其应用——例如在温室种植的植物中创造疫苗，或在山羊奶中生产治疗性酶——可能通过使基本药物比以往更易获得和更可持续来重塑全球医疗保健。随着该领域从引人入胜的实验迅速发展为商业现实，处于前沿的公司认识到，仅靠技术是不够的；必须匹配精明的IP策略。
最成功的创新者为其保护分层——基因构建体和生产技术的专利、专有改进的商业秘密，以及与商业化计划一致的全球申请。这种综合方法不仅保持了竞争优势，还创造了投资者和合作伙伴所要求的清晰度和信心。
在未来十年，植物制药可能会改变我们对生物制造的思考方式。在番茄中生长的疫苗或在鸡蛋中表达的治疗性抗体不仅仅是一种突破性产品——它代表了农业、生物技术和制药的融合。那些培育创新并战略性保护它的人将最有可能收获回报。
致谢
我们感谢暑期助理费丝·姆拉查克(Faith Mlachak)对本文的贡献。
参考文献
1 Vo D-K, Trinh KTL. 用于免疫的分子农业：植物生产疫苗的当前进展与未来展望. Vaccines 13(2) 2025: 191.
2 生物技术市场规模预计到2033年将达到约3.54万亿美元[新闻稿]. BioSpace 2025年1月8日.
3 植物基生物制品市场规模预计到2027年达到2490万美元[新闻稿]. BioSpace 2025年1月9日.
4 动物生物技术市场规模预计到2033年达到657.2亿美元[新闻稿]. BioSpace 2024年8月26日.
5 微生物治疗产品市场规模与份额预测展望2025至2035年. Future Market Insights: Newark, Delaware, 2025.
6 Krattiger A, Mahoney R. 分子农业的特定知识产权问题：植物源疫苗案例研究. 《健康与农业创新中的知识产权管理：最佳实践手册》. Krattiger A等人编, MIHR: Oxford, UK, 2007.
7 Edgue G等人. 用于生物纳米材料的植物抗体. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. 9(6) 2017: e1462.
8 Medicago Covifenz新冠疫苗. 加拿大卫生部: Ottawa, Ontario, 2025.
9 Venkataraman S等人. 植物制造疫苗的表达与纯化策略最新进展. Front. Plant Sci. 14, 2023: 1273958.
10 Lavoie P-O, D'Aoust M-A. CPMV增强元件. 美国专利11884929B2. 美国专利商标局: Washington, DC, 2024年1月30日.
11 Vezina L-P等人. 植物源VLP制备方法. 美国专利11826419B2. 美国专利商标局: Washington, DC, 2024年11月18日.
12 Mathis L等人. XylT和FucT降低的突变本氏烟草植物或细胞. 美国专利11576317B2. 美国专利商标局: Washington, DC, 2023年2月14日.
13 Houdebine L-M. 转基因动物生产药用蛋白质. Rev. Sci. Tech. 37(1) 2018: 131–139.
14 Cruz MP. Conestat Alfa (Reconnoitre)：首个用于治疗遗传性血管性水肿患者急性发作的重组C1酯酶抑制剂. Pharm. Ther. 40(2): 109–111, 114.
15 Nuijens JH. 短半衰期瞬时治疗C1抑制剂. 美国专利USRE43691E1. 美国专利商标局: Washington, DC, 2022年9月25日.
16 Nuijens JH等人. 在转基因非人类哺乳动物牛奶中生产的C1抑制剂. 美国专利7067713B2. 美国专利商标局: Washington, DC, 2006年6月27日.
17 iBio建立具有三个新抗体计划的肿瘤学药物发现管道[新闻稿]. iBio: Bryan, TX, 2021年7月8日.
18 Mammedov T, Yusibov V. 通过与PNGase F共表达进行重组蛋白体内去糖基化. 美国专利11673926. 美国专利商标局: Washington, DC, 2023年6月13日.
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