内源性锂缺乏与阿尔茨海默病的发病机制

Lithium deficiency and the onset of Alzheimer's disease | Nature

摘要

阿尔茨海默病（AD）的最早分子变化尚不明确。我们发现内源性锂（Li）在大脑中存在动态调节机制，并对衰老过程中的认知保护起关键作用。在我们分析的金属元素中，锂是轻度认知障碍（MCI，AD前驱症状）患者脑中唯一显著降低的金属元素，且在AD患者脑中因淀粉样蛋白沉积进一步减少。通过减少野生型和AD小鼠模型的膳食锂摄入，我们发现皮层锂减少约50%会显著增加β淀粉样蛋白沉积和磷酸化tau积累，引发促炎性小胶质细胞活化、突触和髓鞘丢失，加速认知衰退。这些效应至少部分通过GSK3β激酶激活实现。单核RNA测序显示锂缺乏导致AD相关转录组变化。使用锂含量更低且不易与淀粉样蛋白结合的乳清酸锂（LiO）可预防AD模型小鼠的病理改变和记忆丧失。研究揭示了内源性锂的生理作用，并指出锂稳态失衡可能是AD发病早期事件。

主文

MCI和AD中的锂缺乏

为探索金属稳态在AD中的作用，我们通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析27种金属元素。在所有检测的金属中，仅锂在MCI和AD患者的前额叶皮层（AD主要受累区域）中显著减少（图1a,b，补充表1）。MCI和AD患者皮层/血清锂比值和皮层总锂量显著降低（图1c,d），而小脑（AD非主要受累区域）无此现象。在独立验证队列中（图1e），AD患者皮层锂水平同样显著降低。相比之下，MCI和AD患者的血清锂水平与对照组无显著差异（扩展数据图1c）。研究还发现AD病理进程中其他金属的皮层/血清比值发生变化，但锂变化具有最低校正P值（图1b）。这表明锂稳态在MCI和AD患者大脑中发生紊乱。

通过激光消解-ICP-MS技术，我们在AD病理小鼠模型中发现锂高度富集于β淀粉样蛋白斑块（图1f）。进一步的皮层亚组分分析显示，非斑块区域的锂水平显著降低（图1g），且与认知测试得分呈正相关（补充表2）。AD患者中，非斑块区域锂水平与情景记忆和认知功能全局指数下降显著相关。这些结果提示锂缺乏与AD认知衰退密切相关。

锂缺乏对AD小鼠模型的影响

在3xTg和J20 AD模型及衰老野生型小鼠中，锂缺乏显著增加海马区β淀粉样蛋白沉积（图2a,b），五周即可观察到斑块负荷增加。衰老野生型小鼠的皮层锂减少约50%后，AD相关病理指标如Aβ42（AD主要致病亚型）显著升高（图2c）。这表明锂缺乏加速AD病理进展，并在正常衰老小鼠中也存在类似效应。

单核RNA测序显示锂缺乏导致兴奋性神经元、抑制性神经元、少突胶质细胞等大脑主要细胞类型的转录组发生显著变化（图3b）。功能富集分析显示，兴奋性神经元突触信号和转导通路下调，电子传递和神经退行性病变通路上调（图3c）。少突胶质细胞中轴突包被和髓鞘生成通路强烈下调（图3c）。蛋白质组分析也证实了突触和髓鞘相关蛋白减少，神经炎症和线粒体相关蛋白增加（补充表7）。这些结果表明锂在维持神经网络完整性中的关键作用。

小胶质细胞功能与锂缺乏

锂缺乏的小胶质细胞中，稳态标志物Cx3cr1减少而应激标志物Apoe增加（补充图7a），呈现反应性状态。深度RNA测序显示，锂缺乏小胶质细胞存在显著转录组改变，包括AD风险基因Apoe、Trem2、Bin1等的富集（图4a,b）。功能实验表明，锂缺乏小胶质细胞释放更多促炎细胞因子（如IL-6、TNF、G-CSF）（图4d），且清除β淀粉样蛋白能力显著下降（图4e）。这提示内源性锂在维持小胶质细胞稳态中的重要性。

GSK3β通路的作用机制

通过网络分析，我们发现锂缺乏显著抑制Wnt-β-catenin信号（扩展数据图4a-c）。免疫组化证实，锂缺乏导致β-catenin核表达减少（扩展数据图5a-d）。作为β-catenin的上游调节因子，GSK3β在AD中已知可磷酸化tau蛋白（图2d,e），我们的研究发现锂缺乏增加GSK3β总量和活性（图4f）。使用GSK3β抑制剂CHIR99021可逆转锂缺乏引起的小胶质细胞活化和促炎因子释放（扩展数据图6a,b），并恢复Aβ清除能力（图4g）。这表明GSK3β激活是锂缺乏导致多系统病理改变的重要机制。

乳清酸锂的治疗效应

通过比较16种锂盐电导率，我们发现有机锂盐乳清酸锂（LiO）电导率最低（图5a）。在AD模型中，LiO与Aβ斑块结合能力仅为碳酸锂（LiC）的1/3（图5b,c），但能更有效提升非斑块区域的锂含量。在3xTg和J20模型中，LiO治疗几乎完全阻止Aβ斑块沉积和磷酸化tau积累（图5d,e），同时恢复突触标记物PSD-95和髓鞘碱性蛋白（MBP）表达（扩展数据图8c,d）。RNA测序显示，LiO处理逆转AD相关转录组改变（图5f），包括抑制翻译和电子传递链通路，激活突触组织和学习记忆通路。行为学实验证实LiO显著改善AD小鼠和衰老小鼠的认知功能（图5g，扩展数据图10a-c），且无运动功能影响（扩展数据图10d-h）。

正文结束

【全文结束】