关于脑细胞如何处理糖的惊人发现可能会改变科学家对痴呆症和阿尔茨海默病的治疗方法。在《自然代谢》杂志上发表的一项新研究中，研究人员揭示了神经元中糖原储存与阿尔茨海默病及额颞叶痴呆等脑部疾病进展之间的强关联。
这项由巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）领导的研究表明，一种名为糖原的储存糖在大脑中的作用比以往认为的要重要得多。虽然糖原通常储存在肝脏和肌肉中，但少量也存在于大脑中，主要集中在称为星形胶质细胞的支持细胞中。直到最近，大多数专家还认为这种糖对神经元几乎没有价值。但现在，这一观点已被彻底颠覆。
打破大脑中的糖循环
在这项研究中，科学家们探索了糖原在tau蛋白病变模型中的行为——tau蛋白病变是一组以tau蛋白堆积为特征的脑部疾病，tau蛋白与阿尔茨海默病有关。通过对果蝇和从干细胞衍生的人类神经元进行实验，研究团队发现这些模型中的神经元储存了过量的糖原。然而，这种糖的积累并未起到帮助作用，反而似乎加重了疾病。
tau蛋白（参与神经纤维缠结形成的关键蛋白）似乎直接与糖原结合。这种相互作用阻止了糖原被分解。
“储存的糖原并不仅仅是静静地待在大脑中；它参与了病理过程，”该研究的资深作者潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）博士表示。这种积累导致了一个危险的循环——tau蛋白阻止糖原分解，糖原堆积，两者共同导致脑细胞内部进一步损伤。
当糖原无法分解时，神经元失去了一种对抗氧化应激的重要防御能力——这是一种与衰老和疾病相关的细胞损伤形式。这时，一种关键酶发挥了作用。通过增强糖原磷酸化酶（GlyP，负责分解糖原的酶）的活性，研究人员发现他们可以中断这个有害循环。
恢复能量平衡并减少损伤
增强神经元中的GlyP改变了糖的使用方式。糖分子不再通过常规的糖酵解途径燃烧供能，而是被重新引导进入戊糖磷酸途径。这条途径产生NADPH和谷胱甘肽，这些化合物能够帮助清除被称为活性氧的有害分子。这些副产物会在衰老的大脑中造成严重破坏。
当GlyP活性增加时，果蝇表现出更少的tau相关损伤迹象，其寿命也得以延长。同样，来自额颞叶痴呆患者的干细胞衍生人类神经元也显示出积极反应，疾病标志物减少。
该研究的主要博士后科学家苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）解释了这一转变的重要性。“通过增强GlyP活性，脑细胞能够更好地清除有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau病变模型果蝇的寿命，”巴尔说道。
研究团队还观察到糖原和tau蛋白在神经元中共定位——即它们出现在相同的区域——并且能够相互结合。这支持了两者直接相互作用并形成一个损害细胞的反馈回路的观点。
饮食限制增强大脑防御
研究中最引人注目的发现之一来自于对饮食限制（DR）的考察。长期以来，人们知道饮食限制可以延长许多生物体的寿命，而现在看来，它还可以通过促进糖原分解来保护大脑。在表达有害人类tau蛋白的果蝇中，DR改善了大脑健康并减少了损伤。
从机制上看，DR通过激活大脑中的一种信号通路（称为cAMP通路）起作用。这反过来增强了GlyP的活性。当科学家使用一种名为8-Br-cAMP的药物来模拟这一效果时，他们看到了相同的好处——更少的tau缠结和更健康的神经元。“这项工作或许可以解释为什么GLP-1药物（目前广泛用于减肥）对痴呆症有希望，可能是通过模拟饮食限制实现的，”卡帕希补充道。
这些发现转化为人类治疗的潜力巨大。研究人员在额颞叶痴呆患者的神经元中确认了类似的结果。这使得这一发现对于那些寻求开发新疗法的人来说尤其令人兴奋。通过靶向糖代谢途径——特别是GlyP的作用——可能可以减少tau蛋白的积累并改善大脑功能。
未来治疗的新路径
这项新研究揭示了脑细胞为何会在神经退行性疾病中失效的原因。它表明tau蛋白病变不仅仅是由于蛋白质堆积，还与神经元内糖管理失败有关。
包括阿尔茨海默病、额颞叶叶变性以及进行性核上性麻痹在内的这些疾病都显示出大脑糖代谢的改变迹象。在此之前，糖原与疾病进展之间的具体联系尚不清楚。本研究改变了这一点，将糖积累视为疾病过程的一个标志性特征。
其他脑部疾病如ALS、中风和Lafora病中也观察到异常的糖原积累。尽管神经元通常不会储存大量糖原，但这一新证据表明，当它们这样做时，可能会引发严重伤害。这强化了糖分解不仅是一个次要问题，而是神经元存活的重要因素的观点。
除了代谢研究外，这项研究还包括详细的基因和生化分析。研究团队使用代谢组学追踪糖分子在不同途径中的移动。他们还研究了基因活动，以了解DR和GlyP如何相互作用。
卡帕希强调，使用果蝇加速了这些发现。“在这个简单的动物模型中的工作使我们能够更有针对性地转向人类神经元，”他说。该研究还与Schilling和Seyfried实验室合作进行蛋白质组学研究，并与Ellerby实验室合作开展干细胞研究。
重新思考衰老大脑中的糖
这一突破性发现表明，通过促进糖在大脑中的健康分解来管理糖分可能成为减缓或预防痴呆的新策略。未来的治疗方法可能不仅关注淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集，还包括增强GlyP活性或模拟饮食限制效果的药物。
尽管需要更多研究才能将实验室模型转化为人类治疗，但前景看起来很有希望。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能发掘了一种新的治疗策略：一种针对细胞内部化学反应以对抗年龄相关衰退的策略，”卡帕希说道。
随着全球人口老龄化加剧，对有效痴呆治疗的需求变得尤为迫切。这项研究带来了希望，像糖代谢这样基础的过程可能掌握着延长和改善大脑功能的关键。
理解和可能重新平衡大脑中糖的处理方式，可能有助于扭转神经退行性疾病的斗争局面。
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