摘要
背景 药物联合治疗已被证明可改善射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）成年患者的生存率并减少住院次数，但将其作为一线治疗的成本效果仍不确定。
方法 从英格兰国家医疗服务体系（NHS）的角度建立了一个终身队列马尔可夫模型，以评估五种一线药物联合方案的成本效果：（i）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）加β受体阻滞剂（BB）（分析时NICE推荐的治疗方案）；（ii）ACEI/ARB、BB加盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）；（iii）血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、BB加MRA；（iv）ACEI/ARB、BB、MRA加钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）；以及（v）ARNI、BB、MRA加SGLT2i。基线住院和死亡率来自真实世界数据，治疗效果（风险比）来自随机对照试验的综述。
结果 在能够耐受ACEI的个体中，ACEI、BB、MRA和SGLT2i的联合方案（成本12,124英镑；质量调整生命年5.72）被发现是最具成本效果的一线治疗选择，其增量成本效果比（ICER）为7,699英镑。在不能耐受ACEI的个体中，ARNI、BB、MRA和SGLT2i的联合方案（成本18,950英镑；质量调整生命年6.04）被发现是最具成本效果的一线治疗选择，ICER为15,821英镑。下一个最具成本效果的一线治疗选择是ARB、BB、MRA和SGLT2i的联合方案（成本11,842英镑；质量调整生命年5.59）。这些发现主要受ARNI相比ARB获得更大相对QALY增益的驱动。
结论 本研究表明，与阶梯式方法相比，一线四联药物联合方案治疗HFrEF患者具有成本效果，提示更广泛地采用早期启动四联药物治疗可能会改善健康结局并优化医疗资源的使用。
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关于本主题的已知信息
- 药物联合治疗已被证明可改善射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）成年患者的生存率并减少住院次数，但在诊断时提供这些治疗的终身成本效果尚未得到彻底评估。
本研究的新发现
- 本研究强调了在HFrEF诊断时尽早启动四联药物（血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）的临床和经济价值。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
- 本研究支持在管理确诊HFrEF的成年患者时，在诊断时更广泛地实施基于证据的四联药物治疗，强调其改善健康结局和促进医疗资源更有效利用的潜力。
引言
慢性心力衰竭（HF）是一个主要且日益增长的公共卫生问题，与高住院率和死亡率相关。在英国，目前有超过100万人患有心力衰竭，每年约有20万新诊断病例。该疾病显著损害生活质量，并对国家医疗服务体系（NHS）造成巨大负担，英国每年与心脏和循环系统疾病相关的总医疗成本估计约为120亿英镑。射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），定义为左心室射血分数≤40%，是与较高住院发生率最相关的表型。英格兰大多数心力衰竭住院病例被归类为HFrEF，突显其作为严重临床问题的重要性。
药物治疗是HFrEF治疗的核心，包括使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂（BB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。尽管治疗取得了进展，但最佳治疗策略仍被视为复杂且昂贵，当症状未通过较少药物得到充分控制时，通常需要升级到额外的药理药物。2018年，英国国家健康与临床优化研究所（NICE）推荐两种药物支柱（ACEI/ARB和BB）作为HFrEF患者的一线治疗。最近，欧洲心脏病学会推荐在诊断时启动四联药物治疗用于HFrEF的管理。
虽然四联药物在改善HFrEF成年患者健康结局方面的临床有效性已得到证实，但其成本效果影响仍不太清楚。迄今为止评估四种HFrEF药物支柱（使用每周或每两周药物调整）的替代序贯策略成本效果的最相关研究是在加拿大进行的。这与NICE在2018年推荐的阶梯式方法不同，后者从两种药物开始，只有在症状在优化剂量后仍然存在时才升级到三种或更多。本文旨在评估在英格兰NHS内，对成年HFrEF患者诊断时启动的五种一线药物组合的成本效果，目标是告知2025年NICE关于HFrEF管理指南的更新。
方法
模型概述 选择马尔可夫建模方法是为了模拟接受不同药物治疗的HFrEF个体的结局，因为它捕获了随时间推移的健康状态之间的转换，并反映了该疾病的慢性、进展性特征。在Microsoft Excel中开发了五个马尔可夫模型，每个模型具有3个月的循环长度和半周期校正，以评估与五种一线治疗策略相关的终身成本和质量调整生命年（QALY）：（i）ACEI/ARB+BB（分析时NICE推荐的治疗方案）；（ii）ACEI/ARB+BB+MRA；（iii）ARNI+BB+MRA；（iv）ACEI/ARB+BB+MRA+SGLT2i；以及（v）ARNI+BB+MRA+SGLT2i。模型人群由HFrEF成年患者组成，分为两个子人群：（i）能够耐受ACEI的个体和（ii）不能耐受ACEI而改用ARB治疗的个体。
模型结构基于为NICE慢性HF指南NG106收集的临床证据以及NICE指南委员会（包括专家、全科医生和患者成员）的意见。分析从英格兰NHS的角度进行。成本和QALY均采用3.5%的年贴现率，2023年作为成本年。结果以增量成本效果比（ICER）表示。策略根据净健康收益（NHB）进行排名，该收益使用NICE的每QALY 20,000英镑阈值计算。NHB定义为QALY的增量增益减去增量成本除以20,000英镑，最高NHB表示最具成本效果的策略。
模型结构 五种治疗策略中的每一种都由一个独立的马尔可夫模型表示（图1）。在基础案例分析中，根据分析时NICE推荐的一线治疗，启动两种药物（ACE/ARB和BB）的治疗。通过添加MRA对升级到三种药物进行建模，随后通过添加SGLT2i独立升级到ARNI或四种药物。最后，允许过渡到末线治疗（四种药物加ARNI）。
图1：包含策略的马尔可夫模型结构。§表示隧道状态，用于确保向下一线治疗的过渡取决于在当前治疗状态中停留的时间。虚拟状态用于确保向ARNI或SGLT2i升级的时间在所有策略中标准化。ACEI，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；BB，β受体阻滞剂；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；NICE，英国国家健康与临床优化研究所；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
与之前的模型一致，健康状态仅由队列正在接受的治疗线或是否死亡确定。住院（心力衰竭相关或心血管疾病相关）和不良事件允许基于治疗特异性概率在存活状态内发生。在每个周期结束时，部分队列继续接受相同治疗，另一部分升级到下一线治疗，其余部分进入死亡状态。一旦到达末线治疗，假定治疗将持续到队列的余生。
治疗升级 接受下一药物支柱或使用ARNI替代ACEI/ARB的概率是通过两条参数化对数正态曲线估计的，这些曲线拟合自一项队列研究，该研究使用关联的英国初级和二级保健数据，对初级保健编码的HFrEF成年患者的治疗和结局进行了Kaplan-Meier曲线分析。来自Kaplan-Meier曲线的数据点使用WebPlotDigitizer提取，个体级别数据使用既定方法近似。如图2所示，大多数治疗升级发生在1年内，分别约有50%和60%的个体从两种药物和三种药物升级。
图2：从两种药物到三种药物（左）以及从三种药物到四种药物（右）治疗升级的观察（黑色）和拟合（红色）参数曲线。参数模型在RStudio中拟合以外推治疗升级概率；根据Akaike信息准则和贝叶斯信息准则，对数正态模型被选为两条曲线的最佳拟合。
没有描述升至ARNI的时间-事件数据。然而，流行数据表明，大约四分之一的个体在诊断后1年使用ARNI。基于升至ARNI可能遵循类似模式的假设，将第二至第三治疗支柱升级的对数正态曲线重新缩放以与第一年的已知数据点对齐，随后用于外推长期升至ARNI的时间。
基线住院和死亡率 基线住院和死亡率来自一项针对HFrEF成年患者的队列研究。平均年龄为73岁，队列中64.2%为男性。与心力衰竭相关的住院和死亡率估计值进行了调整，以反映仅接受两种药物治疗的个体的预期结局，更多细节见在线补充表S1-S4。结果以每人年发生率报告（表1），仅限于COVID-19大流行高峰后发生的事件，并按HFrEF治疗支柱分层。
在线补充材料
表1：模型中使用的基线风险率
为了外推5年后的结局，采用了两种方法：（1）对于在2年后未观察到明显趋势的结局，假定维持最后记录的发生率；（2）对于死亡率（预计随时间增加），标准化死亡率比（定义为第5年死亡率与基于国家统计局生命表的性别和年龄调整后一般人群死亡率的比率）假定在5年后保持不变。
治疗有效性 通过随机对照试验综述确定了全因死亡率和心力衰竭相关住院的相对治疗效果（表2），以风险比表示。当同时使用多种治疗时，基线率乘以与每种治疗相关的风险比。基础分析中使用了完整临床试验人群的治疗效果数据，而敏感性分析则使用了欧洲亚组的结果，如NICE针对ARNI和SGLT2i的技术评估中所报告。
表2：模型中使用的治疗效果
不良事件 ACEI、BB和MRA的不良事件发生率来自EMPEROR-Reduced试验的安慰剂组（在线补充表S5；在线补充材料）。对于高钾血症、咳嗽和血管性水肿，其他来源的概率转换为发生率。ARB的不良事件谱假定与ACEI相同，但咳嗽除外（预期发生频率较低，与ARNI使用的发生率一致）。对SGLT2i应用的年发生率为0.001的euglycaemic糖尿病酮症酸中毒，因为该不良事件在DAPA-HF临床试验中有报告，且是SGLT2i特有的。
资源使用和成本 模型中使用的成本见表3。药物成本使用NHS药品关税和处方成本分析估计。除ARNI和SGLT2i外，所有药物的滴定均假定通过15分钟的全科医生咨询启动，而在基础分析中，ARNI和SGLT2i由心脏病专家启动。这是基于分析时有效的卫生技术评估建议，在慢性HF新指南中概述的更新建议之前，其中ARNI被指定为唯一需要专科医生启动的药物。监测假定每年两次护士主导的访视（慢性肾病患者四次访视，约占HFrEF患者的50%），每次持续30分钟，包括肾功能检测。滴定访视次数由给药步骤数加上一次随访访视决定，对于联合治疗应用最高数字。根据一项英国回顾性研究，假定13.5%启动ACEI的个体需要额外一次全科医生访视和五次滴定访视，以考虑转换为ARB的成本。更多细节见在线补充表S6-S8。
表3：模型中使用的各种成本参数
生活质量 将堪萨斯城心肌病问卷总体评分（KCCQ-OS，心力衰竭特异性评分，范围0-100，较高分数表示较好健康状况）使用已发表的映射算法转换为EuroQol 5维3级（EQ-5D-3L）值。观察到治疗带来了小幅效用改善（在线补充表S9；在线补充材料）。与治疗相关不良事件相关的效用递减也呈现在在线补充表S9中。此外，每次住院应用0.019的QALY损失，如NICE对达格列净的技术评估中所指定，并假定平均EQ-5D每年减少0.008。没有SGLT2i和ARNI联合使用的效用数据；因此，在基础分析中假定与SGLT2i试验中观察到的类似益处。QALY通过对在每个健康状态中花费的时间加权其对应的效用值来累积，并对住院、不良事件和来自试验数据的年度递减进行效用调整。
确定性和概率敏感性分析 通过对ACEI耐受和ACEI不耐受个体进行多项单因素确定性敏感性分析，评估了结果对基础假设的稳健性，对治疗效果人群、滴定访视次数和基线效用值进行了变动。基础分析中使用的关键参数以及在情景分析中探索的替代假设见在线补充表S10。
概率敏感性分析（PSA）使用蒙特卡罗模拟进行，以【全文结束】