科学家在剑桥大学发现了一种利用光而非有毒化学品改变复杂药物分子的新方法——这项发现可能加速并改进药物的设计和制造。该研究发表在《自然-合成》上，引入了团队所称的“反弗里德尔-克拉夫茨”反应。
经典的弗里德尔-克拉夫茨反应需要在苛刻的实验条件下使用强化学品或金属催化剂。这意味着该反应只能在药物制造的早期阶段进行，随后需要通过许多额外的化学步骤才能得到最终药物。剑桥大学的新方法逆转了这一模式，允许科学家在生产的最终阶段修改药物分子。
该化学过程不依赖重金属催化剂，而是由LED灯在室温下驱动。激活后，它会引发一个自持的链式反应，在温和条件下形成新的碳-碳键，且无需有毒或昂贵的化学品。实际上，这意味着化学家可以在新药或现有药物开发的后期进行有针对性的修改，而不必将复杂的分子从头拆解并重建——否则这一过程可能需要数月时间。
该反应如何改变药物设计
“我们发现了一种对复杂药物分子进行精确修改的新方法，尤其是那些过去极难修饰的分子，”第一作者、剑桥大学圣约翰学院博士生David Vahey说。“科学家可能花费数月时间重建分子的大部分，仅仅为了测试一个小改变。现在，无需对数百个分子进行多步过程，科学家可以从他们的先导化合物开始，然后在后期进行微小修改。” “该反应让科学家能够在后续过程中进行精确调整，条件温和且无需依赖有毒或昂贵的试剂。这开辟了以前难以触及的化学空间，并为药物化学家提供了一种更清洁、更高效的工具来探索药物的新版本。”
更少的步骤意味着更少的化学品、更低的能耗、更小的环境足迹，以及为化学家节省大量时间。这种高度选择性的反应使科学家能够在后期进行精确调整。这在药物开发中至关重要，因为即使是微小的结构修改也能显著影响药物的疗效、在体内的行为或副作用数量。
剑桥的突破解决了该过程中最基本的一步：形成碳-碳键——这些键支撑着从燃料到复杂生物分子的所有物质。该方法具有高选择性，即可以在不干扰其他敏感区域的情况下修改分子的一部分——化学家称为“高官能团耐受性”。这使得它特别适用于后期优化——现代药物化学的关键部分，科学家通过微调分子来改善药物性能。
通过避免重金属催化剂、危险条件下，并减少冗长合成序列的需求，该反应还可以大幅减少药物开发中的有毒化学废物和能源使用——随着行业寻求减少环境足迹，这变得越来越重要。
更绿的化学与工业潜力
Vahey是剑桥大学Erwin Reisner教授研究组的成员。Reisner研究组以开发受光合作用启发的系统而闻名，利用阳光将某些类型的废物、水和温室气体二氧化碳转化为有用的化学品和燃料。Reisner是Yusuf Hamied化学系能源与可持续发展教授、该论文的通讯作者，他表示这项最新工作的重要性在于扩展了化学家在实用条件下能做的事情，同时开发更绿色的制造方法。“这是一种形成基本碳-碳键的新方法，这就是为什么潜在影响如此巨大。它还意味着化学家可以避免一种不可取的、低效的药物修饰过程。”
该团队在多种类药物分子上展示了该反应，并表明它可以适应工业中日益使用的连续流系统。与阿斯利康的合作帮助测试了该方法是否能够满足大规模制药开发的实践和环境需求。
“将化学工业转变为可持续工业可能是整个能源转型中最困难的部分之一，”Reisner解释道。
偶然、失败与科学判断
这项突破源于一次实验室挫折，正如科学史上一些最著名的发现——从X射线和青霉素到伟哥和现代减肥药。“一次又一次的失败，然后我们在混乱中发现了一些意想不到的东西——一颗真正的钻石原石。而且这都要感谢一次失败的对照实验，”Vahey说。
他当时正在测试一种光催化剂，在作为对照测试移除它后，发现反应在没有催化剂的情况下同样有效，某些情况下甚至更好。起初，这个异常产物看起来像是一个错误。团队没有丢弃它，而是决定理解其含义。Reisner表示，这项突破不仅依赖于化学，还依赖于判断。“在意外中发现价值可能是成功科学家的关键特征之一，”他说。
人工智能与人类洞察的交汇
“我们生成海量数据，并且越来越多地使用人工智能帮助分析。我们有一种算法可以预测反应活性。AI有帮助，因为我们不需要化学家进行无尽的试错，但算法只会遵循给定的规则。仍然需要人类去观察看似错误的东西，并询问它是否可能是新事物。”在这个案例中，是Vahey意识到了它的重要性并进一步调查。“David本可以将其视为一次失败的对照，”Reisner说。“相反，他停下来思考他所看到的。那个选择调查而不是忽略的时刻，就是发现发生的地方。”
一旦团队绘制了底层化学反应的图谱，他们引入了与都柏林圣三一学院合作开发的机器学习模型——用于预测反应在从未在实验室测试过的全新分子上发生的位置。通过学习已建立化学的规律，AI可以在实际运行前有效模拟反应，帮助研究人员更快地识别最有希望的候选者，并减少大量试错。结果是一个不仅在实验室有效，而且未来能积极帮助科学家更快开发新药的工具。
对于Vahey来说，它为研究人员提供了药物发现和开发工具箱中的一个重要新工具。“行业和其他研究人员接下来用它做什么——未来的影响就在那里。对我们来说，实验室的日子大多是普通或糟糕的。好日子是非常好的日子。”Reisner补充道：“作为化学家，一年只需要一两个好日子——而这些日子可能来自一次失败的实验。”
发布详情：David Vahey等人，通过电子供体-受体光引发的反弗里德尔-克拉夫茨烷基化反应，《自然-合成》（2026年）。DOI: 10.1038/s44160-026-00994-w
期刊信息：《自然-合成》
提供：剑桥大学
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