美国婴儿缺乏关键肠道细菌，过敏和湿疹风险增加三倍

Missing gut bacteria in US babies triples allergy and eczema risk

新研究发现，四分之一的美国婴儿缺乏关键的肠道细菌，这增加了他们患过敏、湿疹和哮喘的风险，并突显了微生物组作为早期生命健康决定因素的重要性。

研究：美国婴儿双歧杆菌缺乏导致普遍的肠道菌群失调。图片来源：Corona Borealis Studio / Shutterstock

在最近发表于《通讯生物学》（Communications Biology）期刊上的一项研究中，一组研究人员确定了婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium）缺乏如何影响肠道微生物组组成、功能以及美国婴儿两年内的健康结果。

背景

如今，四分之一的美国婴儿没有任何可检测到的双歧杆菌，这一属曾主导全球母乳喂养婴儿的肠道。随着非传染性疾病（NCD）发病率超过传染病，且幼儿过敏诊断在过去二十年中翻了一番，这种缺乏显得尤为重要。剖腹产、抗生素使用和配方奶喂养扰乱了早期微生物的组装，但当双歧杆菌消失时所创造的精确生态空缺仍然没有得到很好的定义。理解这一点很重要，因为婴儿微生物群指导免疫发育、疫苗反应和代谢编程。准确的人口水平数据很少，因此需要进一步研究来阐明这种微生物转变的长期医学后果。

关于研究

调查人员利用机构审查委员会（IRB）批准的“我的婴儿生物群”（My Baby Biome）研究，从48个州招募了412名1至3个月大的健康婴儿，这些婴儿与疾病控制与预防中心（CDC）报告的全国种族、出生模式和喂养统计数据相匹配。照顾者将粪便收集到脱氧核糖核酸/核糖核酸（DNA/RNA）保护管或冰上；实验室工作人员记录颜色、一致性和pH值后冷冻磷酸盐缓冲液（PBS）等分。

全基因组测序文库制备并在Illumina平台上运行；读取过滤并通过自定义Kraken2/Bracken管道进行分类学分类，该管道使用期望最大化（EM）分配多重映射读取。研究人员使用京都基因和基因组百科全书（KEGG）及碳水化合物活性酶（CAZy）数据库注释功能基因，并通过下一代测序数据的双重索引对齐（DIAMOND）识别抗菌素耐药性（AMR）和毒力因子（VF）标记。靶向代谢组学量化了109个母乳喂养样本中的79种代谢物。团队通过Dirichlet多项式混合（DMM）模型聚类微生物组，并通过主坐标分析（PCoA）可视化组成距离。

统计测试包括协方差分析、广义线性模型（GLM）和递归特征消除（RFE）正则化逻辑回归。两年内照顾者调查记录了210名参与者的抗生素暴露和儿科医生诊断的湿疹、过敏或哮喘情况。需要注意的是，这些特应性结果由照顾者报告而非直接临床评估得出。

研究结果

测序检测到所有样本中共有559种不同物种，每个婴儿平均仅12.1种，显示新生儿肠道比成人微生物组多样性更低。然而，双歧杆菌显示出明显的双峰模式：在24%的婴儿中完全不存在读取，其中包括35%剖腹产和19%顺产婴儿。当存在时，四种物种被鉴定出，分别是短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）、长双歧杆菌亚种长型（Bifidobacterium longum subsp. longum）和长双歧杆菌亚种婴儿型（Bifidobacterium longum subsp. infantis），后者出现在仅8%的样本中。

物种计数的DMM建模将微生物组分为三种群落类型，包括集群1（C1，24%）、集群2（C2，37%）和集群3（C3，39%）。C1典型为顺产母乳喂养婴儿，携带丰富的短双歧杆菌和广泛的人类乳寡糖（HMO）基因集。C2显示更高的长双歧杆菌和拟杆菌门，具有中等HMO潜力。C3最常见于剖腹产后，几乎完全缺乏双歧杆菌，而是含有如产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）和其他病原共生体。随机森林模型将短双歧杆菌和长双歧杆菌的缺失列为最强的集群鉴别器。

功能谱揭示了显著的代谢分歧。C3拥有较少来自人类乳寡糖基因簇4（H4）和基因簇5（H5）的基因，但更多尿素酶位点，这些通常在双歧杆菌外发现时与发病机制相关，加上升高的AMR和VF基因；剖腹产婴儿显示最高的VF密度，而当双歧杆菌缺失时，纯母乳喂养反而放大了VF特征，因为它似乎支持剖腹产婴儿中其他潜在致病的HMO消耗微生物的生长。AMR基因载量与双歧杆菌丰度负相关（Spearman ρ = -0.71）。值得注意的是，研究还发现AMR基因丰度在顺产婴儿中意外更高，这是一个令人惊讶的结果，需要进一步研究。这些功能差异预示着营养处理、上皮屏障完整性和炎症状态的变化。

代谢组学回响了这些基因组差距。C3粪便含有较少的硫胺素和吲哚-3-乳酸（ILA）（指导免疫成熟的代谢物），并显示丁酸偏斜的短链脂肪酸谱以及改变的胆汁酸池。网络分析揭示了双歧杆菌、ILA和硫胺素之间的正共现关系，以及与机会性病原体的负联系，强调了群落成员和代谢输出之间的紧密耦合。类似的代谢模式预测其他婴儿队列中的过敏敏感化。

前瞻性健康跟踪突出了临床相关性。到两岁时，30%的受访儿童至少有一种医生诊断的特应性疾病。在调整产后抗生素后，分配到C2和C3的婴儿分别比C1同龄人发展成湿疹、过敏或哮喘的可能性高3.2倍和3.0倍。高双歧杆菌丰度将相对风险降低了3.1倍，而单独的短双歧杆菌将其减少了4.8倍。机器学习重要性评分进一步暗示噬菌体抑制子（起源于变形菌门）和脂多糖（LPS）生物合成基因簇（异常地由厚壁菌门基因主导）作为不良结果的预测因子，表明微生物成员和功能性状共同塑造早期免疫轨迹。

结论

总之，在美国婴儿中，早期生命肠道常常缺乏双歧杆菌，而是寄宿着人类乳寡糖清除或致病性分类群，尤其是剖腹产后。这种不平衡与受限的HMO代谢、AMR和VF负担增加、远离免疫调节ILA的代谢物转移相关，并与两岁内湿疹、过敏或哮喘风险增加近三倍有关。婴儿型双歧杆菌，特别是短双歧杆菌，似乎能减少这些影响，因此代表了营养或益生菌干预的主要目标。

研究的观察设计不允许推导因果关系。正在进行的纵向工作将揭示恢复这些微生物是否能持久改善儿童健康，但现有证据强调了微生物组在早期非传染性疾病轨迹中的重要作用。

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