科学家刚刚发现了一种保护大脑免受阿尔茨海默病侵害的“糖开关”。
除了为阿尔茨海默病研究提供新方法外，Buck老龄化研究所的研究还可能解释为什么GLP-1药物在对抗痴呆症方面展现潜力。
科学家们发现了一种令人惊讶的、与糖相关的机制，存在于脑细胞内部，这可能会改变我们对抗阿尔茨海默病及其他痴呆症的方式。事实证明，神经元不仅仅储存糖作为燃料——它们还会将糖重新分配到抗氧化防御系统，但前提是需要一种名为GlyP的酶处于活跃状态。当这种糖清除系统被阻断时，有毒的tau蛋白会累积，并加速大脑退化。
大脑细胞利用糖的方式惊人地帮助清除了有害的堆积物。这一发现可能会带来预防或减缓阿尔茨海默病的新策略。图片来源：Shutterstock
Buck老龄化研究所的科学家们进行的一项新研究表明，在对抗阿尔茨海默病及其他形式的痴呆症中，大脑糖代谢扮演了出乎意料的角色。这项研究发表在《自然代谢》杂志上，揭示了分解糖原（葡萄糖的储存形式）如何保护大脑免受毒性蛋白堆积和退化的侵害。
糖原通常被认为是储存在肝脏和肌肉中的能量储备来源。虽然少量也存在于大脑中，特别是在被称为星形胶质细胞的支持细胞中，但其在神经元中的作用长期以来被认为微不足道。“这项新研究挑战了这一观点，并带来了惊人的影响，”该研究的资深科学家潘卡吉·卡帕希（Pankaj Kapahi）博士表示。“储存的糖原并非只是静静地待在大脑里；它还参与病理过程。”
由博士后研究员苏迪普塔·巴尔（Sudipta Bar）博士领导的研究团队发现，在果蝇和人类的tau病变模型（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）中，神经元会积累过量的糖原。更重要的是，这种积累似乎促进了疾病的进展。巴尔表示，tau蛋白，即阿尔茨海默病患者中形成缠结的臭名昭著的蛋白质，似乎物理上与糖原结合，将其困住并阻止其分解。
当糖原无法分解时，神经元失去了一种管理氧化应激的关键机制，这是衰老和神经退行性变的核心特征。通过恢复一种名为糖原磷酸化酶（GlyP）的酶的活性——该酶启动糖原分解的过程——研究人员发现他们可以减少果蝇和人类干细胞衍生神经元中与tau相关的损伤。
这些酶支持的神经元并未将糖原用作能量生产的燃料，而是将其糖分子重新定向到戊糖磷酸途径（PPP）——这是一个生成NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽的重要途径，这两种分子能够保护神经元免受氧化应激的影响。“通过增加GlyP的活性，脑细胞可以更好地解毒有害的活性氧物质，从而减少损伤，甚至延长tau病变模型果蝇的寿命，”巴尔说道。
更令人鼓舞的是，研究团队展示了饮食限制（DR）——一种广为人知的延寿干预措施——能够自然增强GlyP的活性，并改善果蝇中与tau相关的结果。他们还使用一种名为8-Br-cAMP的分子药理学模拟了这些效果，表明DR的好处可能通过药物激活这种糖清除系统来复制。“这项工作或许可以解释为什么GLP-1药物，目前广泛用于减肥，显示出对抗痴呆症的潜力，可能是通过模拟饮食限制实现的，”卡帕希说。
研究人员还在来自额颞叶痴呆（FTD）患者的神经元中确认了类似的糖原积累以及GlyP的保护作用，进一步加强了转化疗法的可能性。卡帕希表示，这项研究突显了果蝇作为模型系统的力量，揭示了代谢失调如何影响神经退行性变。“在这个简单动物模型中的工作使我们能够更有针对性地进入人类神经元研究，”他说。
卡帕希还承认，Buck研究所高度协作的氛围是这项工作的主要因素之一。他的实验室在果蝇衰老和神经退行性疾病方面具有专业知识，充分利用了Schilling实验室和Seyfried实验室（埃默里大学）的蛋白质组学专长，以及Ellerby实验室在人类iPSC和神经退行性疾病方面的专业知识。
卡帕希表示，这项研究不仅将糖原代谢视为大脑中意外的英雄，还开辟了寻找阿尔茨海默病及相关疾病治疗方法的新方向。“通过发现神经元如何管理糖分，我们可能发掘出一种新的治疗策略：即针对细胞内部化学反应来对抗年龄相关衰退，”他说。“随着社会的老龄化，像这样的发现提供了希望，即通过更好地理解——甚至可能重新平衡——我们大脑隐藏的糖代码，可以解锁强大的工具来对抗痴呆症。”
共同作者：其他Buck研究所合作者包括Kenneth A. Wilson、Tyler A.U. Hilsabeck、Sydney Alderfer、Jordan B Burton、Samah Shah、Anja Holtz、Enrique M. Carrera、Jennifer N. Beck、Jackson H Chen、Grant Kauwe、Tara E. Tracy、Birgit Schilling和Lisa M. Ellerby。其他合作者包括Eric B. Dammer、Fatemeh Seifar和Nicholas T. Seyfried（埃默里大学神经退行性疾病中心，埃默里大学医学院，亚特兰大，GA），以及Ananth Shantaraman（埃默里大学医学院生物化学系，亚特兰大，GA）。
致谢：这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，资助号分别为R01AG038688、R21AG054121、AG045835、R01AG071995、R01AG070193、T32AG000266-23、R01AG061879、P01AG066591和1S10 OD016281。其他支持来自Hevolution基金会、美国老龄化研究联合会、Larry L. Hillblom基金会以及Alex和Bob Griswold颁发的CatalystX奖。
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