摘要
脉络丛(CP)在脑脊液分泌和维持大脑稳态方面发挥着关键作用。其结构和功能已被认为与痴呆症的发病机制有关；然而，脉络丛与痴呆症及大脑结构生物标志物之间的纵向关联尚不明确。这项前瞻性队列研究利用来自英国生物样本库(UK Biobank)的数据，包括45,306名参与者(平均年龄64岁；47.2%为男性)，他们接受了3.0 T多参数脑部MRI扫描。通过FreeSurfer软件量化了脉络丛体积和信号强度。灰质或白质宏观结构或微观结构的测量来自结构MRI或扩散MRI。痴呆结局通过医院入院记录或死亡登记进行识别。在基线和随访时进行了全局和特定认知功能的测试。使用Cox比例风险模型、孟德尔随机化、线性混合效应模型和中介模型分析数据。年龄增长与脉络丛体积增加(R = 0.49, P < 0.001)和脉络丛信号强度降低(R = -0.44, P < 0.001)相关。同时，更大的脉络丛体积与全因痴呆风险增加相关(风险比，1.61；95%置信区间，1.32-1.97)，而更高的脉络丛强度则与痴呆风险降低相关(0.44；0.36-0.55)。海马体、杏仁核和伏隔核体积减少、白质高信号体积增加、平均扩散系数和各向同性隔室体积分数增加，以及细胞内体积分数减少显著介导了这些关联的高达42.9%。本研究提供了支持脉络丛形态参数与痴呆风险之间存在因果关系的证据，这种关系部分由特定大脑表型介导，并进一步表明脉络丛参数可能是大脑结构老化和痴呆的有价值生物标志物。
引言
位于脑室系统的脉络丛在产生血-脑脊液(CSF)方面发挥着关键作用，并与类淋巴系统密切相关[1]。脉络丛是一种高度血管化的结构，由单层上皮细胞和通透性有孔血管组成[2]。上皮细胞之间的紧密连接形成血-脑脊液屏障，与血脑屏障(BBB)一起，对维持大脑稳态至关重要。随着年龄增长，脉络丛的微观结构和功能会退化，表现为上皮萎缩、基底膜增厚、间质纤维化和钙化，这些共同损害了其脑脊液合成、分泌和运输能力[3]。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型，其特征是大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化tau(p-tau)蛋白的异常积累[4]。这些积累蛋白的清除失败是AD发展的原因[5]。多种清除途径被认为参与了这些有毒物质和代谢物的清除，包括穿过血脑屏障的运输、脑脊液交换、间质液大流量和脑脊液向循环系统和类淋巴系统的吸收[5]。鉴于脉络丛在脑脊液生产和运输中的关键功能，越来越多的证据将脉络丛增大与神经退行性疾病(如AD和帕金森病)联系起来[6,7,8]。实际上，AD患者中已观察到脉络丛的形态学变化，如上皮萎缩、基底膜增厚、间质纤维化和钙化，这随后导致脑脊液周转减少和Aβ清除减少[9,10]。一项病例对照研究表明，AD患者比健康对照和轻度认知障碍患者具有更大的脉络丛体积[11]。然而，迄今为止，尚无纵向、基于人群的研究调查脉络丛形态参数与痴呆和认知能力下降的关联。
脉络丛因其在脑脊液生产和与脑室系统的密切关联而以其高含水量著称[12]。组织内更高的水含量和更大的水流动性关键影响磁共振成像(MRI)的弛豫特性，具有更长的T1弛豫时间和更低的信号强度[13]。一项针对认知未受损成年人的基于人群的研究显示，年龄增长与脉络丛中延长的T1弛豫时间显著相关，突显了年龄在脉络丛结构完整性中的潜在重要性[3]。先前的研究主要集中在脉络丛的体积评估上，而脉络丛的信号特征仍未得到充分探索。英国生物样本库是一项针对中老年人群的大规模前瞻性队列研究，提供了宝贵的数据资源，整合了高质量的脑部MRI数据与认知功能和社交经济环境的丰富数据，以解决这些知识空白。
因此，在本研究中，我们利用英国生物样本库的数据，旨在(1)检验脉络丛形态参数与新发痴呆的纵向和因果关联，(2)评估脉络丛参数及其纵向轨迹是否可作为预测一般人群中认知能力下降的影像标志物，以及(3)探索结构脑变化在脉络丛参数与新发痴呆关联中的潜在作用。我们假设脉络丛增大和脉络丛强度降低将与痴呆和加速认知能力下降相关，并且结构脑影像标志物可能会部分介导它们的关联。
方法
研究设计和参与者
这项基于人群的前瞻性队列研究利用了来自英国生物样本库的数据，英国生物样本库是一个大规模纵向数据源，包括广泛的问卷调查数据、身体和认知功能测量以及生物样本。2006年至2010年间，超过50万名年龄在40-69岁之间的参与者从英国多个中心招募[14]。英国生物样本库的所有参与者都提供了书面知情同意，研究获得了西北多中心研究伦理委员会的批准。自2014年5月以来，有10万名参与者被邀请接受脑部、心脏和身体的多模态影像评估[15]。第一次影像访问收集了来自42,000多名年龄在45岁及以上的参与者的脑部MRI数据，这些数据使用一致的影像硬件和协议在四个站点获取。自2019年5月以来，英国生物样本库影像研究开始了第二次影像访问，截至2023年10月，已有4000多名参与者返回进行第二次脑部MRI扫描[16]。
本研究使用了第一次(2014年5月至2020年3月)和第二次(2019年5月至2023年10月)影像访问的数据。第一次影像访问被定义为基线评估，包括46,843名具有可用脉络丛数据的参与者。这些参与者在涉及研究的三个不同结局的三个分析样本中进行了分析：新发痴呆、认知能力下降和结构脑影像标志物。具体而言，(1)在排除了1,537名痴呆患者(n = 18)和基线协变量缺失值(n = 1,519)的个体后，45,306名参与者被纳入脉络丛参数和新发痴呆的分析中(分析样本1)。(2)与认知域全局认知和不同认知域下降相关的脉络丛测量的纵向分析包括5,665名非痴呆参与者，他们在第一次和第二次影像访问时都进行了至少一个所检查认知域的测试(分析样本2)。针对不同认知域的分析样本根据可用数据略有不同，以最大化分析样本。(3)与神经影像脑标志物纵向变化相关的分析包括4,148名在两次影像访问中都参与的个体(分析样本3)。图1展示了研究设计和不同分析样本中研究参与者的流程图。
脑部MRI数据的获取和处理
英国生物样本库脑部影像数据包括三种结构模态、静息态和任务态fMRI以及扩散成像[14,17,18]。所有脑部MRI数据均在标准3.0T Siemens Skyra扫描仪上使用32通道头部线圈获取，遵循可自由获取的协议(
本研究中使用的双侧脉络丛体积(字段ID 26567和26598)和双侧脉络丛强度(字段ID 26551和26582)来自英国生物样本库发布的影像衍生表型。这些变量是从预处理的T1加权图像使用FreeSurfer的aseg皮下分割流程生成的[19]。英国生物样本库中的所有T1加权图像都经过了标准化质量控制工作流程，该流程结合了自动质量控制指标和对标记案例的手动检查，以确保脉络丛测量的可靠性[15,20]。总脉络丛体积计算为两侧脉络丛体积之和，平均脉络丛强度取为两侧强度的平均值。脉络丛体积代表脉络丛的宏观大小，脉络丛强度反映了其平均T1加权信号，表明微观结构完整性[3]。更大的脉络丛体积表明脉络丛功能较差[6,11]，而更高的脉络丛强度表明脉络丛功能较好[3]。
白质高信号(WMH)体积是从T2加权液体衰减反转恢复图像使用脑强度异常分类算法计算的[21]。
分数各向异性(FA)、平均扩散系数(MD)、细胞内体积分数(ICVF)、各向同性隔室体积分数(ISOVF)和方向分散(OD)是从预处理的扩散MRI中提取的[22]。白质纤维束分割使用JHU ICBM-DTI-81图谱来描绘48个不同的纤维束，FSL中的AutoPtx包进一步应用于重建整个大脑的27个主要纤维束[17]。这些扩散衍生指标用于评估白质微观结构完整性和神经突密度。WMH体积经过对数转换以减少偏斜。
痴呆病例的确认
痴呆病例使用英国生物样本库提供的算法定义的痴呆结局(字段ID 42018、42020和42022)进行识别[23]。该算法包括国际疾病分类第十版(ICD-10)代码F00或G30用于AD，F01或I67.3用于血管性痴呆(VaD)，而全因痴呆使用多个ICD-10代码(F00、F01、F02、F03、F05、G30、G31.0、G31.1、G31.8和I67.3)。随访从第一次影像访问开始，并在新发痴呆发生日期、死亡或最新数据更新日期(2022年10月21日)时终止，以先发生者为准。
认知功能评估
在英国生物样本库评估中心通过触摸屏界面进行认知测试。本研究中使用的反应时间、数字记忆、流体智力、轨迹制作、符号数字替换和配对匹配测试在第一次和第二次影像访问时进行。总体而言，这些测试旨在评估一般认知、处理速度、工作记忆、执行功能和视空间功能。每个认知测试的原始分数被标准化为z分数[24]。认知评估详见补充方法。
阿尔茨海默病血浆生物标志物测量
在第一次影像访问中，对英国生物样本库参与者的子集(n = 1,217)测量了阿尔茨海默病的血浆生物标志物。样本处理、血浆生物标志物测量和质量控制的详细程序先前已有描述[25,26]。使用p-tau181 V2 Simoa Advantage Assay测量血浆p-tau181，使用Neurology 4-Plex E试剂盒测量血浆Aβ40、Aβ42、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和神经丝轻链(NfL)。
协变量
协变量基于已建立的人口统计学、生活方式和临床因素选择，这些因素在先前的流行病学研究中已知与大脑结构(如CP和WMH)和认知结局相关[27,28,29]。年龄定义为参与第一次影像访问时的年龄。性别为自我报告。教育程度分为大学学位或以上和其他[30]。种族为自我报告，并分为白人和非白人。汤森剥夺指数(TDI)是衡量社会经济剥夺的区域指标，TDI分数越高表示剥夺程度越大[31]。APOE基因型使用rs429358和rs7412的单核苷酸多态性数据确定[32]。吸烟分为从不、以前和当前。酒精消耗分为是和否。身体质量指数(BMI)计算为以千克为单位的测量体重除以以米为单位的身高的平方。心血管风险因素和相关疾病，包括高血压、糖尿病、高胆固醇、冠心病(CHD)和中风，根据疾病的自我报告史或国际疾病分类(ICD)第9版和第10版代码定义(表S1)。
统计分析
我们进行了描述性分析，以按新发痴呆状态展示研究参与者的特征。我们使用t检验比较正态分布的连续变量，使用Mann-Whitney U检验比较偏斜分布的连续变量，使用卡方检验比较分类变量。使用散点图和箱线图，我们描述了脉络丛体积(通过总颅内体积调整)和脉络丛强度按年龄、性别和健康状况的分布。
使用Cox比例风险回归模型估计与脉络丛测量每1-SD增加相关的新发痴呆风险比(HR)及其95%置信区间(CI)，其中随访时间用作时间尺度。随访时间(年)计算为从第一次影像访问日期到痴呆诊断日期、死亡、失访或有可用信息的最后日期(2022年10月21日)的时间，以先发生者为准。模型按评估中心分层[33,34]，并调整了年龄、性别、教育、种族、TDI、APOE ε4等位基因、BMI、吸烟、酒精摄入、高血压、冠心病、高胆固醇、中风、糖尿病，如果分析涉及脉络丛体积，则调整总颅内体积(TIV)。
为了探索脉络丛对全因痴呆及其亚型的因果效应，我们应用了多种双向两样本孟德尔随机化(MR)方法。逆方差加权(IVW)方法在我们的MR分析中用作主要估计器。为确保稳健性和评估潜在多效性的影响，我们还进行了几种补充MR方法，包括MR Egger、加权中位数和加权模式。基于英国生物样本库的脉络丛汇总统计数据来自一项基于31,968名欧洲血统参与者的全基因组关联研究(GWAS)[35]。在这项研究中，脉络丛表型通过回归出一组影像混淆因素进行了预处理，包括年龄、头部大小、性别、功能MRI期间的头部运动、扫描仪表位置、影像中心和与扫描日期相关的缓慢漂移。全因痴呆、AD和VaD的汇总统计数据来自FinnGen数据库( < 5e-8，所有SNP及相关数据均来自单独分析仅欧洲血统人群的研究，以消除人口分层偏差。
为了便于跨各种认知测试的数据解释，将反应时间、轨迹制作和配对匹配测试的分数乘以-1。这使得认知功能表示一致，较大的值表示更好的表现。我们使用线性回归模型检查脉络丛测量与基线认知结局和脑MRI标志物之间的横断面关联。所有暴露变量和结果变量在分析前都进行了标准化。所有模型都调整了年龄、性别、教育、TDI、种族、血管风险因素，如果分析涉及体积脑MRI测量，则调整TIV。
使用线性混合效应模型(LMMs)来检查基线脉络丛测量与认知能力下降和结构脑变化的关联。将基线脉络丛测量和两次访问之间的时间间隔的交互作用作为固定效应输入，其中随访时间计算为第一次和第二次影像访问日期之间的时间间隔。为每个参与者包括随机截距，以解释受试者内部相关性。同样，我们也使用LMMs来评估脉络丛测量随时间的纵向变化与认知能力下降以及结构脑变化的关系。模型包括脉络丛测量和随访时间的交互项作为固定效应，为参与者指定随机截距。模型调整了上述对齐的协变量。
我们对那些与脉络丛参数和全因痴呆风险显著相关的脑变量进行了中介分析，旨在量化这些脑影像标志物介导脉络丛-痴呆关联的程度。FA、MD、ICVF、ISVOF和OD的总体值计算为所有27个主要白质纤维束的平均值。我们使用R中的regmedint包进行因果中介分析[36]。
最后，使用多变量线性回归模型检查脉络丛参数与基线血浆AD相关生物标志物之间的横断面关联。血浆生物标志物(即p-tau181、GFAP和NfL)在分析前首先进行对数转换，然后标准化。
报告的P值使用Benjamini-Hochberg错误发现率(FDR)方法进行多重比较校正，校正P值< 0.05被视为具有统计学意义。
结果
研究参与者基线特征
在45,306名个体(平均年龄±SD，64.2±7.72岁；47.2%为男性)中，在平均4.3年(范围：0.20-8.48年)的随访期间，118名参与者被确认为全因痴呆，包括52名AD和21名VaD。在随访期间发生新发痴呆的人在基线时年龄更大，更可能是男性，并且更可能患有高血压、高胆固醇、CHD和中风(表1)。脉络丛体积随年龄增长而增加，而脉络丛强度随年龄增长而降低(图S1A)。在调整年龄后，男性表现出更大的脉络丛体积和更低的脉络丛强度(图S1B)。在调整年龄和性别后，高血压、高胆固醇、糖尿病和中风与更大的脉络丛体积和更低的脉络丛强度显著相关(图S1C-F)。
脉络丛体积和强度与认知功能及脑部MRI指标的横断面关联
更高的脉络丛体积和更低的脉络丛强度与多个认知域的较低认知z分数相关，包括反应时间、数字记忆、流体智力、轨迹制作、符号数字替换和配对匹配(表S3)。总体而言，这两种脉络丛测量与大脑宏观结构和微观结构的脑MRI标志物显著相关。具体而言，更大的脉络丛体积与较小的皮质和皮下体积、更大的白质高信号体积以及降低的白质微观结构完整性一致相关。更高的脉络丛强度与更大的区域灰质和白质体积、更低的WMH体积以及更有利的DTI指标显示出显著关联。这些关联在FDR多重比较校正后仍具有统计学意义(表S4-S7)。
脉络丛体积和强度与新发痴呆的关联
更大的脉络丛体积和更低的脉络丛强度，无论是总体还是单侧测量，都与更高的痴呆风险显著相关。脉络丛体积每增加1-SD与全因痴呆风险增加67%以上相关(HR，1.67；95% CI，1.35-2.04)，而脉络丛强度每增加1-SD与全因痴呆风险降低57%相关(HR，0.43；95% CI，0.35-0.53)。更大的脉络丛体积和更低的脉络丛强度与AD的关联总体上与全因痴呆的关联相当(表2)。
两样本MR分析揭示了左脉络丛体积增大与全因痴呆风险增加之间的显著因果关系(比值比[OR]，1.40，95% CI，1.12-1.76)，这是在IVW方法中得出的。右脉络丛强度降低与全因痴呆(OR，0.56，95% CI，0.44-0.70)和AD(OR，0.49，95% CI，0.34-0.72)风险降低显著相关。右脉络丛体积和左脉络丛强度与痴呆的关联不显著(图2)。补充MR方法显示出与IVW方法总体相似的结果，如表S8所示。
基线和脉络丛测量纵向变化与认知能力下降的关联
LMMs显示，更大的基线脉络丛体积与数字记忆(β = -0.03，P = 0.002)、流体智力(β = -0.01，P = 0.020)和轨迹制作测试(β = -0.02，P = 0.018)表现更快的认知能力下降一致相关。更高的基线脉络丛强度与轨迹制作测试下降较慢显著相关(β = 0.02，P = 0.004)，但与其他认知测试无关。脉络丛体积的纵向增加与数字记忆(β = -0.02，P = 0.010)和流体智力(β = -0.02，P = 0.017)测试中更陡峭的下降相关，而脉络丛强度随时间的变化与所检查的任何认知域轨迹无显著关联(图3)。
基线和脉络丛参数纵向变化与宏观和微观结构脑部MRI测量变化的关联
更高的基线脉络丛体积与更快的灰质萎缩相关，最强的效应观察到在旁中央小叶、双侧杏仁核和双侧海马体(β ≈ -0.02，P调整 < 0.001)。对于皮下结构，更大的基线脉络丛体积也预示着双侧海马体和双侧杏仁核的更大萎缩(β ≈ -0.04至-0.01，P调整 < 0.05)。相比之下，更高的基线脉络丛强度与更慢的灰质萎缩相关，特别是在内嗅皮层和旁海马皮层(β ≈ 0.02，P调整 < 0.01)以及双侧海马体和双侧杏仁核(β ≈ 0.01至0.02，P调整 < 0.05)(图4A)。
脉络丛体积的纵向增加与左旁海马和左梭状皮层体积的更快下降显著相关(β = -0.02，P < 0.001)，以及双侧海马体(β = -0.03至-0.02，P < 0.001)和双侧杏仁核(β = -0.01，P < 0.05)的体积。此外，脉络丛强度随时间的增加与右内嗅和双侧旁海马区域(β = 0.02，P < 0.05)以及双侧海马体和双侧杏仁核(β = 0.02至0.03，P < 0.001)的萎缩较慢相关(图4B)。
基线脉络丛体积与WMH体积的纵向变化无显著关联，而脉络丛体积随时间的增加与总WMH(β = 0.01，P = 0.037)和脑室周围WMH(β = 0.01，P = 0.02)的加速累积显著相关。此外，基线更高的脉络丛强度与总WMH体积(基线：β = -0.01，P = 0.002；变化：β = -0.02，P < 0.001)和脑室周围WMH(基线：β = -0.02，P < 0.001；变化：β = -0.02，P < 0.001)的体积在横断面和纵向上均相关(表3)。
基线更高的脉络丛体积与下额枕束、钩束、下和上纵束以及扣带回束，以及前额和上丘脑辐射等关键投射路径中的MD和ISOVF增加以及FA降低相关(图5A)。相比之下，更高的基线脉络丛强度在这些相同束中的FA、MD和神经突轨迹显示出更有利的关联(图5A)。
当分析脉络丛测量随时间的轨迹时，脉络丛体积随时间的增加与额枕束、纵束、钩束、扣带回束以及丘脑辐射中的微观结构恶化最强烈相关(图5B)。相反，脉络丛强度随时间的增加与更保留的微观结构轨迹相关，特别是在相同束中(图5B)。
神经影像标志物介导脉络丛测量与新发痴呆的关联
我们进一步检查了那些与脉络丛形态参数显著相关的结构脑影像生物标志物在这些脉络丛参数与新发痴呆风险关联中的中介效应。当检查白质微观结构的全局测量作为中介时，脉络丛体积与新发痴呆的关联显著地由伏隔核(中介比例=37.1%)、杏仁核(中介比例=34.5%)和海马体(脉络丛体积的中介比例=42.9%；脉络丛强度的中介比例=23.5%)的萎缩介导(图6A)。当检查白质损伤的测量作为中介时，WMH体积显著介导了脉络丛测量与痴呆风险之间的关联，脉络丛体积的中介比例为23.6%，脉络丛强度的中介比例为4.4%。此外，MD平均值、ICVF平均值和ISOVF平均值分别介导了脉络丛体积与痴呆风险关联的21.4%、8.1%和4.3%(图6B)。
我们进一步分析了白质束特异性微观结构完整性的中介作用，并发现所选丘脑通路微观结构完整性的降低解释了脉络丛体积与痴呆风险关联的有意义部分。具体而言，前丘脑辐射中的MD介导了27.6%(左)和23.7%(右)的关联，而后丘脑辐射中的MD介导了29.3%(左)和27.7%(右)的关联(表S9)。
脉络丛测量和血浆AD生物标志物的关联
我们在英国生物样本库参与者的子集中(N = 1,217)检查了脉络丛测量与血浆AD生物标志物的关联。结果显示，增加的脉络丛强度与降低的血浆NfL(β = -0.06，P = 0.021)显著相关，但与血浆Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、p-tau181和GFAP无关。脉络丛体积与所检查的任何血浆AD相关生物标志物均无显著关联(表S10)。
讨论
据我们所知，这是第一项大规模基于人群的前瞻性队列研究，检查了脉络丛形态特征与中年和年轻老年人群中认知表型和结构脑影像标志物之间的关系。本研究的关键发现可以总结如下：(1)脉络丛体积增大和脉络丛强度降低与脑老化影像标志物和新发痴呆(尤其是AD)风险增加相关，孟德尔随机化分析支持脉络丛测量与痴呆之间的因果关系；(2)更大的脉络丛体积与多个认知域(工作记忆、流体智力和执行功能)的更快下降相关，而脉络丛体积随时间的增加与工作记忆和流体智力的加速下降相关。相比之下，更高的脉络丛强度与轨迹制作表现下降较慢相关，而脉络丛强度轨迹随时间与认知变化无关；以及(3)更大的脉络丛体积和更低的脉络丛强度与阿尔茨海默病痴呆的结构脑MRI标志物相关，如海马体、伏隔核和杏仁核体积减少，以及总WMH体积增加、MD高、ISOVF高和ICVF低。
我们的研究表明，随着年龄增长，脉络丛体积显著增加，脉络丛强度降低，表明脉络丛结构和功能的年龄相关恶化。脉络丛增大可能表明对形态破坏的补偿或保护机制以及脑脊液产生能力的减弱[3]，而脉络丛强度降低反映了更高的细胞外水含量和流动性，这可能表明上皮萎缩和血-脑脊液屏障受损[37]。脉络丛功能的年龄相关损害，如其体积和信号改变所暗示的，因此可能有助于有毒代谢物清除受损和炎症增加，从而增加对神经退行性疾病(如AD)的易感性。我们的研究还显示，男性、高血压、糖尿病、心血管疾病和中风与脉络丛体积增加和脉络丛强度降低相关。这些发现总体上与中国农村老年人口的基于人群的研究[28]和认知障碍患者的基于临床的研究[6]报告一致。
最近两项基于人群的研究报告称，更大的基线脉络丛体积可预测新发痴呆和认知障碍[38,39]，而基于临床的研究已表明脉络丛增大与认知加速恶化和痴呆相关[11,40,41]。然而，尚无基于人群的前瞻性研究检查脉络丛轨迹随时间与认知功能的关系。我们的队列研究通过揭示脉络丛体积增加和脉络丛强度降低与全因痴呆和AD风险增加的纵向关联，以及中年和老年普通人群中多个认知域的加速下降，扩展了先前的发现。此外，我们的MR分析提供了额外证据，支持脉络丛形态改变与随后痴呆发展的潜在因果联系，为脉络丛形态参数在痴呆障碍早期检测和干预中的临床相关性提供了独特见解。与脉络丛增大相关的血-脑脊液屏障破坏可能部分解释脉络丛增大与痴呆之间的关联[9]，因为受损的血-脑脊液屏障会降低大脑中有毒蛋白(如Aβ)的清除功能，最终导致痴呆。
我们的前瞻性队列研究提供了将脉络丛形态参数与随后的脑萎缩联系起来的证据。具体而言，脉络丛增大与右旁中央小叶、双侧杏仁核和双侧海马体的更快萎缩相关，而脉络丛强度降低与右海马体的更快萎缩相关。这些发现与先前的基于临床的病例对照研究报告一致[11,42]，并为一般人群中脉络丛参数与脑萎缩的关联提供了新的证据支持。我们进一步揭示，伏隔核、海马体和杏仁核的萎缩可以部分介导脉络丛测量与新发痴呆风险之间的关系。作为类淋巴系统的关键组成部分，脉络丛通过驱动脑脊液循环来调节离子运输和代谢废物清除[43]。脑脊液周转受损和类淋巴清除减少会损害神经毒性代谢物(如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau)的清除，导致突触丧失和神经元萎缩，这在海马体和杏仁核中尤为明显[44,45]。海马体和杏仁核对于记忆形成和情绪调节至关重要，是AD病理生理学最早阶段受到影响的脑区[46,47]。因此，脉络丛形态的改变可能会加剧这些脑区的易损性，促进神经退行和认知下降。
我们还发现，脉络丛体积的更快增加或脉络丛强度的降低与总WMH和脑室周围WMH体积随时间的更快累积相关，这扩展了先前关于中国农村老年人口的基于人群的横断面研究的报告[28]。此外，我们通过利用英国生物样本库的数据进行了扩展研究，证明脉络丛体积增大与白质完整性降低相关。一项针对精神病谱系患者的研究显示，脉络丛体积增大与受试者的结构连接性降低相关[42]。此外，一项针对AD患者的基于临床的队列研究表明，全局白质微观结构损伤部分介导了脉络丛增大与认知衰退严重程度和进展之间的关联[41]。与该报告一致，我们的基于人群的研究揭示，基线WMH负担和白质微观结构完整性降低部分介导了脉络丛改变与痴呆风险之间的关联。WMH是慢性低灌注引起的脑小血管疾病的公认的影像标志物[48,49]，而白质微观结构参数(如FA、MD和神经突指数)可以在体内捕捉微血管损伤[50,51]。基于临床的研究表明，脉络丛增大通过CSF流导致的类淋巴系统受损加剧WMH累积[1,52]。脉络丛相关的血管和屏障功能障碍，其特征是内皮激活和血-脑脊液屏障通透性增加，可能允许更多的血浆蛋白和炎症介质进入脑脊液和脑室周围组织[53]。这一过程可能触发小胶质细胞激活、少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和缺血性小血管损伤[1,54]，这可能部分导致观察到的脉络丛形态改变与WMH进展以及白质微观结构恶化的关联。综合起来，我们的发现表明脉络丛形态改变与痴呆之间的关联可能涉及神经退行性和血管途径。对这一机制的更深入理解可能为痴呆障碍的治疗和预防干预提供新的潜在靶点。
我们的研究在脑老化和认知障碍领域中脉络丛形态方面扩展了先前工作，有几个重要方面。首先，我们利用了中年和年轻老年人群的大规模、基于人群的前瞻性队列，使我们能够在普通无痴呆人群中评估脉络丛形态。除了脉络丛体积(当前文献中最常研究的脉络丛测量)外，我们还量化了脉络丛强度，使我们能够捕捉在先前研究中未系统评估的脉络丛的补充宏观和微观结构特征。此外，我们使用LMMs检查了脉络丛形态的纵向轨迹与认知能力下降和结构脑变化的关系。第三，通过绘制区域特异性灰质和白质相关性并应用中介模型，我们的研究为这一新兴领域做出了重大贡献，确定了将脉络丛改变与痴呆风险联系起来的潜在结构脑途径。最后，孟德尔随机化分析为脉络丛形态对痴呆的可能因果贡献提供了额外证据。综合起来，我们研究的这些优势使我们能够提供关于脉络丛形态改变与认知结局之间潜在因果关系的神经病理机制的新见解，并进一步表明脉络丛形态可能作为可用于识别易感人群进行早期预防和治疗干预的脑老化和痴呆的影像生物标志物，以促进大脑健康并延迟痴呆障碍的发作。然而，我们的研究确实存在局限性。首先，随访时间可能不足以捕捉认知能力下降和痴呆风险的长期动态。其次，英国生物样本库的参与者，特别是影像子研究中的参与者，主要是白人，不能代表英国一般人群，在将研究结果推广到更广泛人群时应牢记这一点。第三，使用医院记录和初级保健以及死亡登记数据来识别痴呆病例可能导致新发痴呆病例(尤其是轻度病例)的漏诊，这可能导致对其真实关联的低估，尽管所识别的痴呆病例的准确性通过临床专家审查完整的电子病历诊断进行了验证(痴呆的阳性预测值估计：80-87%)[55]。最后，脉络丛参数使用FreeSurfer自动分割，尽管手动分割被认为是脉络丛评估的标准方法。
结论
我们的前瞻性队列研究提供了令人信服的证据，表明脉络丛形态的退行性改变(即脉络丛体积增加或脉络丛强度降低)与痴呆、加速认知能力下降和结构脑老化相关。此外，结构脑老化的标志物可以部分介导脉络丛参数与痴呆的关联。这些发现强调了脉络丛形态参数作为识别加速脑老化和认知能力下降高风险个体的潜在生物标志物的重要性，从而进行早期干预以促进大脑健康并延迟老年神经退行性疾病。需要进一步研究在不同人群中验证这些关联，并阐明潜在机制。
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